SBOC REVIEW
Comparação do efeito de inibidores tirosino-quinase associado a metformina ou isoladamente em pacientes com adenocarcinoma de pulmão EFGR mutados – um estudo clínico de fase 2 randomizado
Resumo do artigo:
Os inibidores tirosino-quinase (TKIs) têm papel estabelecido no tratamento do adenocarcioma de pulmão EGFR mutado metastático, atingindo elevadas taxas de resposta quando comparado à quimioterapia citotóxica, impactando na sobrevida desse subgrupo de pacientes. Entretanto, invariavelmente ocorre o desenvolvimento de resistência aos TKIs, sendo de grande interesse o estudo de combinações a TKIs que aumentem sua eficácia nesse cenário. Desde quimioterapia a drogas anti-angiogênicas já foram testadas e, com base em estudos in vitro e retrospectivos, a metformina aparece como alternativa devido ao possível sinergismo com TKIs, reversão da resistência por meio da ativação da via AMPK e propriedades antitumorais.
Neste estudo de fase 2, randomizado e aberto, Arrieta e colaboradores recrutaram 139 pacientes com adenocarcinoma de pulmão e mutação do gene EGFR, para avaliar o efeito de TKIs (primeira e segunda geração) isoladamente ou combinado a metformina (dose de 500 mg 2 vezes ao dia) nos desfechos de sobrevida global e sobrevida livre de progressão. Foram incluídos pacientes sem histórico de diabetes e sem mutação T790M. Também foram permitidos pacientes ECOG 2 e estádio IIIB (embora ambos não tenham sido claramente detalhados).
A combinação de TKIs e metformina resultou em maior taxa de resposta (71% vs 54.3%; P = .04), maior sobrevida livre de progressão (13.1 meses vs 9.9 meses; HR 0.60; P = .03), maior sobrevida global (31.7 meses vs 17.5 meses; P = .02) e maior controle de doença. Em análise uni e multivariada, a presença de metástase hepática associou-se à pior sobrevida livre de progressão (P = .02), enquanto a associação de metformina se correlacionou com maior sobrevida global. Os eventos adversos graus 3 e 4 mais comuns foram diarreia, rash cutâneo, náusea e mucosite.
Effect of Metformin Plus Tyrosine Kinase Inhibitors Compared With Tyrosine Kinase Inhibitors Alone in Patients With Epidermal Growth Factor Receptor–Mutated Lung Adenocarcinoma. A Phase 2 Randomized Clinical Trial. Arrieta O et al. JAMA Oncol 2019; Sep 5:e192553. doi: 10.1001/jamaoncol.2019.2553.
Comparação do efeito de inibidores tirosino-quinase associado a metformina ou isoladamente em pacientes com adenocarcinoma de pulmão EFGR mutados. Um estudo clínico de fase 2 randomizado.
Comentários do editor:
- O estudo associa TKIs de primeira e segunda geração a metformina, uma droga amplamente disponível e de custo acessível em serviços de saúde (incluindo atenção primária), além de tempo suficiente para conhecer seu perfil de segurança/efeitos colaterais. Porém, sua publicação chega atrasada frente aos dados recentes com TKI de terceira geração na primeira linha (estudo FLAURA), ou mesmo na progressão com desenvolvimento da mutação T790M no exon 20. Ainda assim, a maioria dos pacientes aqui descritos receberam quimioterapia como segunda linha.
- Embora tenha sido estudo randomizado, não foi duplo cego e isso abre espaço para ocorrência de algum tipo de viés. Não houve estratificação para a randomização quanto a carga tabágica, tipo de mutação EGFR e uso de TKIs. Até 40% dos pacientes no início tinham acometimento do sistema nervoso central, maior do que o descrito em literatura, o que pode ter impactado na sobrevida global.
- Com todas as ressalvas na comparação entre diferentes estudos e populações, a sobrevida livre de progressão desta combinação foi comparável a alguns controles históricos de TKIs de primeira e segunda geração. O estudo também tentou buscar um biomarcador prognóstico tecidual (Liver Kinase B1) e sérico (glicemia, hemoglobina glicada e IL-6), porém o baixo número de pacientes testados (24) não permite conclusões assertivas.
- Ainda que os eventos grau 3 e 4 sejam semelhantes entre os dois braços, foi acrescentada uma droga que sabidamente pode ocasionar diarreia, efeito previsto com os TKIs, com taxa de descontinuação definitiva da metformina de 23%. Também não há dados de questionários de qualidade de vida. Aguardamos dados de estudo fase 3, duplo cego, e com TKIs de terceira geração, que reflitam de forma mais consistente os ganhos em sobrevida global e sobrevida livre de progressão para incorporação na prática clínica.
Editor:
Dr. Cheng Tzu Yen
Oncologista Clínico pelo Instituto do Câncer do Estado de São Paulo (ICESP); atua no Centro de Oncologia do Hospital Alemão Oswaldo Cruz, em São Paulo.
Revisora:
Dra. Adriana Hepner
Membro da SBOC; Oncologista Clínica pelo Hospital Sírio Libanês; Médica do Instituto do Câncer do Estado de São Paulo (ICESP). Atualmente, participa como fellow clínica do Programa de Oncologia Cutânea do Melanoma Institute Australia, em Sydney.
