SBOC REVIEW

Resumo do artigo:

Mutações de HER2 ocorrem em aproximadamente 3,5% dos tumores sólidos e podem ativar vias de sinalização que estimulam a proliferação, diferenciação e sobrevivência das células tumorais, tornando-se importantes alvos terapêuticos. A eficácia do bloqueio destas mutações foi demonstrada previamente no estudo DESTINY-Lung01, que levou à recente aprovação de trastuzumabe-deruxtecan (T-DXd) para o tratamento de pacientes com câncer de pulmão de não pequenas células (CPNPC) com mutação em HER2. Com o objetivo de avaliar a eficácia desse bloqueio em outros tumores sólido, foi desenvolvido o estudo de fase 2 DESTINY-PanTumor01.

Entre dezembro de 2020 a janeiro de 2023, foram incluídos 102 pacientes com tumores sólidos metastáticos (excluindo CPNPC) e mutações específicas de HER2 (S310F – mais frequente, S310Y, G660D, R678Q, D769Y, D769H, V777L, Y772_A775dup/A775_G776insYVMA, L755S, G778_P780dup/P780_Y781insG SP, T862A e V842I) que haviam falhado a tratamentos prévios. Os pacientes incluídos haviam recebido uma mediana de 3 linhas de tratamento (foi permitida terapia anterior direcionada ao HER2).

Os tipos de tumor mais comuns nos pacientes incluídos foram câncer de mama (20%), colorretal (20%) e do trato biliar (19%).

O tratamento consistiu em 5,4 mg/kg de T-DXd a cada 3 semanas até progressão da doença ou toxicidade limitante. O desfecho primário do estudo foi a taxa de resposta objetiva confirmada por revisão central independente.

Com mediana de acompanhamento foi de 8,6 meses (3,7 – 12,6 meses), respostas objetivas (RO) foram observadas em 30 pacientes (29,4%; IC 95%, 20,8% – 39,3%), incluindo resposta completa em 2%. A duração mediana da resposta não foi alcançada (IC 95%, 6,8 meses – não estimável) e doença estável foi observada em 40% dos pacientes.

A sobrevida livre de progressão (SLP) mediana foi de 5,4 meses (IC 95%, 2,7–7,1 meses), com taxas de SLP aos 6 e 12 meses de 41,4% e 30,9%, respectivamente. Trinta e três pacientes (32%), receberam algum tratamento subsequente. A sobrevida global (SG) mediana (com maturidade de dados de 57%) foi de 10,9 meses (IC 95%, 8,3–14,9 meses) com taxas de SG aos 6 e 12 meses de 67,6% e 46,3%, respectivamente.

Eventos adversos (EA) de grau ≥ 3 ocorreram em 51% dos pacientes, sendo os mais comuns: anemia (16%), neutropenia (8%), astenia (5%) e plaquetopenia (5%). EA graves ocorreram em 35% dos pacientes e foram considerados relacionados ao T-DXd em 10%. Dez por cento dos pacientes tiveram que descontinuar o tratamento por EA, sendo 8% devido à doença pulmonar intersticial/pneumonite (ILD), 1% por peritonite e 1% pneumonia. ILD relacionada a medicamentos ocorreu em 11% dos pacientes, sendo grau 1 em 3 pacientes, grau 2 em 5 pacientes, grau 3 em 1 paciente. 2 pacientes morreram por ILD.

Comentário do avaliador científico:

Apesar de ser um estudo de fase 2, com número limitado de paciente em cada subgrupo e com follow-up curto, os dados nos trazem informações importantes: (1) a primeira delas é que não só a hiper expressão de uma proteína, mas também mutações pré-especificadas de algum gene podem ser biomarcadores preditivos de resposta a anticorpos conjugados a droga (2) e que estamos avançando na capacidade de praticar medicina personalizada, com desenvolvimento de terapias direcionadas e mais eficazes para subtipos tumorais específicos.

Estudos confirmatórios devem ser realizados para entender melhor qual mutação específica de HER2 é mais sensível e qual subtipo de tumor que mais se beneficia deste tratamento. Além de melhor direcionar recursos e poupar exposições a toxicidades para pacientes com menores chances de resposta.

Deve-se atentar que T-DXd foi ativo mesmo em pacientes que haviam malogrado terapias anti-HER2, o que sugere que as mutações e a expressão do HER2 podem ser biomarcadores preditivos independentes, aumentando individualmente a probabilidade de resposta ao T-DXd ou até mesmo que esta droga foi capaz de superar possíveis mecanismos de resistências adquiridas à terapia prévia.

Embora sejam dados encorajadores, com grande potencial para mudar a prática clínica no futuro, devemos levar em consideração que nos países subdesenvolvidos, ainda existem grandes barreiras a serem superadas para que os pacientes tenham acesso tanto a testagens quanto aos tratamentos mais modernos.

Citação:

Li BT, Meric-Bernstam F, Bardia A, et al. Efficacy and safety of trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in patients (pts) with solid tumors harboring specific HER2-activating mutations (HER2m): Primary results from the international phase II DESTINY-PanTumor01 (DPT-01) study. Annals of Oncology. Abstract. Volume 34, SUPPLEMENT 2, S459-S460, October 2023 DOI: https://doi.org/10.1016/j.annonc.2023.09.1840

Avaliador científico:

Dr Júlio Antônio Pereira de Araújo

Atua no Hospital da Mulher de São Paulo – São Paulo/SP

Oncologista Clínico pela BP – A Beneficência Portuguesa de São Paulo – São Paulo/SP

Mestre em Ciências da Saúde pela Universidade Federal de São Paulo (Unifesp)

Co-fundador do Clube da Mama de São Paulo

Instagram: @julioapereira e @clubedamamasp

Cidade de atuação: São Paulo