SBOC REVIEW

Resumo do artigo:

O câncer de via biliar é um conjunto heterogêneo de neoplasias que atualmente possui um arsenal terapêutico limitado no cenário paliativo, com primeira linha baseada em combinação de Gencitabina e Cisplatina, aos moldes do estudo de fase III ABC-02, e segunda linha citotóxica preferencialmente com esquema FOLFOX, conforme dados do estudo de fase III ABC-06. Entretanto, no último ano, estudos com foco em terapia alvo tem propiciado um novo rol de opções possíveis para tratamento sistêmico a partir de segunda linha, principalmente para colangiocarcinoma intra-hepático, como os estudos FIGHT-202 e o ClarIDHy, que avaliaram o uso de Ivosidenibe para mutação de IDH-1 e Pemigatinibe para fusão/rearranjo de FGFR, este último já aprovado pelo FDA. Dentre as mutações identificadas como possíveis alvos, também se destaca a mutação de BRAF, que ocorre em cerca de 5% dos colangiocarcinomas intra-hepáticos. Relatos de caso do uso de inibidores de BRAF e inibidores de MEK no colangiocarcinoma revelaram benefício em resposta após a progressão ao tratamento quimioterápico convencional, entretanto, evidências com estudos maiores eram necessárias.

Dessa forma, o estudo ROAR surge para tentar suprir esta demanda. Trata-se de um estudo de fase II, basket trial, multicêntrico, de braço único, que selecionou pacientes portadores de tumores metastáticos ou irressecáveis com mutação de BRAF-V600E, ECOG 0-2, para serem tratados com Dabrafenibe 150mg 2x/dia e Trametinibe 2mg 1x/dia até progressão de doença ou intolerância clínica. Para a coorte de câncer de via biliar, era exigido a progressão ou intolerância ao tratamento com Gencitabina e Cisplatina. O estudo tem como desfecho primário taxa de resposta pelo método de RECIST, e desfechos secundários incluem sobrevida livre de progressão, duração de resposta, sobrevida global e segurança.

Dos 43 pacientes incluídos no estudo, 39 (91%) eram colangiocarcinomas intra-hepático, 40 (93%) eram metastáticos e 42 (97%) ECOG 0-1. Com seguimento mediano de 10 meses o estudo revelou uma taxa de reposta de 51% por revisão do investigador e 47% por revisão independente, sem obtenção de respostas completas e com mediana de duração de resposta de 9 meses. Além disso, os pacientes apresentaram uma mediana de sobrevida livre de progressão de 9 meses (95% CI 5-10) e sobrevida global de 14 meses (95% CI 10-33). No geral, 56% e 36% dos pacientes se mantiveram vivos em 12 e 24 meses, respectivamente.

Com relação ao perfil de toxicidade, a combinação foi bem tolerada de uma forma geral, com as toxicidades grau 3 – 4 ocorrendo em até 56% dos pacientes, sendo as mais frequentes: aumento de Gama-GT (12%), febre (7%), leucopenia (7%) hipertensão (7%) e hiponatremia (7%).

 

Dabrafenib plus trametinib in patients with BRAFV600E-mutated biliary tract cancer (ROAR): a phase 2, open-label, single-arm, multicentre basket trial. Subbiah V. et al. Lancet Oncology 2020; 21: 1234–43
Dabrafenibe associado a trametinibe em pacientes com câncer de via biliar BRAFV600E mutados: um estudo aberto, fase 2, de braço único, tipo basket multicêntrico.

 

Comentários do avaliador científico:

- O estudo ROAR se soma aos estudos FIGHT-202 e o ClarIDHy como tentativa de obtenção de tratamentos alvo para o câncer de via biliar, revelando que a associação de dabrafenibe e trametinibe apresenta efetividade em termos de resposta, desfecho primário do estudo, com perfil de toxicidade favorável. Entretanto, trata-se de um estudo de fase II não randomizado e resultados de um estudo de Fase III são necessários para melhor avaliação do benefício da combinação, principalmente relacionado a desfechos de sobrevida, embora a raridade da doença seja um empecilho para a condução de um estudo deste porte.

- Os resultados de sobrevida e taxa de resposta deste estudo parecem superiores aos encontrados no ABC-06, cuja a sobrevida livre de progressão e sobrevida global foram de 4 e 6,2 meses, respectivamente, com taxa de resposta de 5%. No entanto, dados de comparação direta são necessários para atestar a superioridade da terapia alvo.

- Ainda que tenhamos este estudo dando destaque para pacientes portadores com colangiocarcinoma e mutação de BRAF, deve-se ressaltar que a incidência desta mutação é torno de 5% neste cenário. Sendo assim, o resultado de 9% de incidência no screening do estudo provavelmente foi superestimado pela realização prévia de avaliação molecular nos centros de origem.

 

Avaliador científico:
Dr. Matheus de Aquino Moreira Guimarães
Oncologista clínico e chief resident do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto
Ex-residente de Oncologia Clínica do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto