SBOC REVIEW

Resumo do artigo:

DAISY investigou a efetividade de trastuzumabe deruxtecano (T-DXd), um anticorpo conjugado a droga (ADC) anti-HER2, em três coortes de pacientes com diagnóstico de câncer de mama e expressões variadas de HER2.

Esse estudo fase 2 recrutou 186 pacientes com câncer de mama metastático que tinham recebido pelo menos uma linha de tratamento oncológico para doença avançada. As pacientes foram incluídas em 3 coortes distintas, a depender da expressão de HER2. Caso o tumor expressasse receptores hormonais, deveria ser resistente à hormonioterapia incluindo inibidor de ciclina. Caso o tumor apresentasse hiperexpressão/amplificação de HER2, tratamento prévio com taxano, trastuzumab, e trastuzumab emtansina era mandatório. Trata-se de estudo que incluiu pacientes em sua maioria politratados – 53,1% apresentavam pelo menos 5 linhas de tratamento prévio. O desfecho primário foi a taxa de resposta objetiva.

Os resultados indicam que o desfecho primário foi alcançado na coorte 1, de população com hiperexpressão/amplificação de HER2 (n=72). A taxa de resposta foi de 70,6% (IC 95% 58,3 – 81). Também houve positividade do desfecho primário na coorte 2, que incluía pacientes com baixa expressão de HER2 (n=74): a taxa de resposta foi de 37,5% nesse subgrupo (IC 95% 26,4 – 49,7). Apesar de não atingir o limiar de eficácia pré-estabelecido, também há sinais de eficácia na coorte 3, que incluía pacientes com ausência de expressão de HER2 (n=40): taxa de resposta objetiva de 29,7% (IC 95% 15,9 – 47).

Análise de desfechos secundários sugere que existe associação entre expressão de HER2 com sobrevida livre de progressão (coorte 1: 11,1 meses [95% IC 8,5 – 14,4]; coorte 2: 6,7 meses [95% IC 4,4 – 8,3]; coorte 3: 4,2 meses [95% IC 2,0 – 5,7]) e com duração de resposta (coorte 1: 9,7 meses [95% IC 6,8 – 13]; coorte 2: 7,6 meses [95% IC 4,2 – 9,2]; coorte 3: 6,8 meses [95% IC 2,8 – não atingida]). A sobrevida global também teve associação com os níveis de expressão de HER2: a mediana de sobrevida global não foi atingida nas coortes 1 e 2, mas foi mensurada em 11,6 meses na coorte 3 (95% IC 8,3 – 17,3 meses).

Inteligência artificial foi utilizada para realizar avaliações analíticas de padrão de expressão espacial de HER2 na coorte 1 e subcategorizou as amostras em oito grupos com capacidade preditiva de resposta ao T-DXd. O cluster 6 possuía menor densidade celular e apresentava menor expressão de HER2 e se correlacionou com menor resposta.

Com objetivo de identificar mecanismos de resistência primária e secundária, foi realizado sequenciamento total do exoma (WES) tumoral no momento do início do tratamento em 89 amostras (coorte 1: n=38; coorte 2: n=37; coorte 3: n=14) e após evidência de resistência em 21 amostras (coorte 1: n=5; coorte 2: n= 11; coorte 3: n=5). Entretanto, não houve associação estatisticamente significativa entre mutações específicas e resistência ao tratamento, excluindo-se amplificação de ERBB2.

Esse estudo esclarece como a expressão de HER2 tem valor preditivo de benefício do uso de T-DXd. A variabilidade de expressão está diretamente relacionada à magnitude do benefício, mas ainda há um subgrupo de pacientes sem expressão da proteína (HER2 0+ na IHQ) que derivam benefício – dado que precisa ser melhor investigado.

Uma abordagem baseada em medicina de precisão pode auxiliar a responder outras questões em aberto, como por exemplo, como tratar pacientes pós progressão a T-DXd, como identificar pacientes que possivelmente serão “maus respondedores” e como melhor identificar fatores correlacionados com toxicidades associadas ao tratamento.

Comentário da avaliadora científica:

Câncer de mama é a neoplasia mais incidente entre as mulheres e a taxa de sobrevida é bastante impactada conforme o subtipo, extensão da doença e acessibilidade a medicamentos. Particularmente no subtipo HER2 hiperexpresso, a descoberta do anticorpo monoclonal trastuzumabe revolucionou a história natural da doença desde sua aprovação em 1998.

ADCs também fazem parte do arsenal terapêutico utilizado para tratar a doença no cenário localizado e metastático. T-DXd é atualmente aprovado para segunda linha metastática de tumores HER2 hiperexpressos/amplificados e também foi o primeiro ADC anti-HER a demonstrar eficácia clínica em um estudo fase 3 em pacientes com câncer de mama com expressão baixa de HER2 (HER2 low).

O estudo fase 2 DAISY se propõe a avaliar a eficácia, mecanismos de resistência e toxicidades de T-DXd em uma coorte de pacientes com câncer de mama e expressão variada de HER2. Resultados sugerem eficácia diretamente proporcional à expressão de HER2, com perfil de toxicidade semelhante independente de qual coorte o paciente se encaixava. Mecanismos de resistência ainda carecem de melhor compreensão.

Citação: Mosele, F., Deluche, E., Lusque, A. et al. Trastuzumab deruxtecan in metastatic breast cancer with variable HER2 expression: the phase 2 DAISY trial. Nat Med (2023). https://doi.org/10.1038/s41591-023-02478-2

Avaliadora científica:

Dra. Juliana Beal

Oncologista Clínica e Médica do Programa de Medicina de Precisão – Hospital Israelita Albert Einstein – SP