SBOC REVIEW

Resumo do artigo:

O estudo de fase 3, ARASENS, recentemente publicado no New England Journal of Medicine incluiu pacientes com câncer de próstata metastático sensível a castração (CPSCm), com boa capacidade funcional (ECOG 0 ou 1) tratados com docetaxel 75 mg/m² a cada 21 dias por 6 ciclos associado a terapia de deprivação androgênica (TDA) para avaliar o benefício da adição de darolutamida 600 mg 2 vezes ao dia versus placebo até progressão de doença. Os pacientes foram estratificados pela presença ou não de metástases ósseas e/ou visceral (M1a, M1b ou M1c) e pelo nível de fosfatase alcalina (FA).

O objetivo primário do estudo foi sobrevida global e, como objetivo secundários, foram avaliados 6 desfechos de forma hierárquica: tempo até resistência à castração, tempo até progressão de dor, sobrevida livre de eventos esqueléticos sintomáticos, tempo até o primeiro evento esquelético sintomático, tempo para início do próximo tratamento sistêmico, tempo para piora de sintomas relativos à doença e tempo até início do uso de opioides por mais de 7 dias.

Foram incluídos 1.306 pacientes, sendo 651 no grupo da darolutamida e 654 no grupo placebo. Vale salientar que 86,1% dos pacientes eram metastáticos de novo, 78,2% escore de Gleason 8 ou maior, 79,5% tinham metástases ósseas e 17,5% metástases viscerais, com uma idade média de 67 anos. O PSA médio era 30,3 ng/mL no grupo da darolutamida e 24,2 ng/mL no grupo placebo com 55,5% dos pacientes com FA elevada em ambos os braços. Os seis ciclos programados de docetaxel foram concluídos em 87,6% dos pacientes no braço da darolutamida e em 85,5% dos pacientes no braço placebo. No momento não temos informação quanto ao percentual de pacientes com doença de alto volume.

Com um seguimento mediano de aproximadamente 43 meses, o acréscimo de darolutamida reduziu significativamente o risco de morte ou progressão de doença quanto comparado placebo. O hazard-ratio(HR) foi de 0,68 (IC 95%, 0,57-0,80) com uma mediana não atingida no braço intervenção e de 48,9 meses no braço controle. Além disso, os primeiros 5 dos 7 objetivos secundários foram atingidos com significância estatística. Entre eles, o tempo para resistência a castração com uma mediana não atingida nos pacientes que utilizaram darolutamida versus 19,1 meses nos que receberam placebo (HR 0,36 IC 95% 0,30-0,42). Esse benefício foi evidenciado a despeito de 75,6% dos pacientes no grupo placebo terem recebido tratamentos subsequentes, incluindo inibidores dos receptores de andrógeno. Na análise de subgrupos o benefício se manteve independente de doença ser de novo ou não e do nível de fosfatase alcalina.

Do ponto de vista de segurança, o acréscimo de darolutamida não esteve associado a nenhum aumento relevante de evento adverso, com uma frequência de eventos adversos graus 3 a 5 equivalentes nos 2 braços e uma taxa de descontinuação de darolutamida ou placebo de 13,5% no braço intervenção e de 10,6% no controle. Apenas dois classes de eventos adversos relacionados ao uso de inibidores dos receptores de andrógeno apresentaram uma diferença maior que 2% entre os dois grupos: rash cutâneo (16,6% vs 13,5%) e hipertensão (13,7% vs 9,2%).

 

 

Smith MR, Hussain MHA, Saad F, et al. Darolutamide and survival in metastatic, hormone-sensitive prostate cancer. N Engl J Med. Published online February 17, 2022. doi:10.1056/NEJMoa2119115.
Darolutamida e sobrevida em câncer de próstata metastático sensível à castração.

 

Comentário do avaliador científico:

O estudo ARASENS é um estudo com claro potencial de mudança de prática clínica. Seus dados vieram fortalecer os dados prévios oriundos do PEACE-1, estudo de fase 3 randomizado que avaliou o benefício do acréscimo de abiraterona e/ou radioterapia ao tratamento padrão (TDA ± docetaxel) em pacientes com CPSCm com doença de novo em um desenho 2 x 2. Ao analisar a população que recebeu docetaxel houve um ganho de sobrevida livre de progressão radiológica independente do volume de doença: mediana de 4,1 anos versus 1,6 anos no grupo de alto volume que recebeu abiraterona (p<0,0001) e mediana não alcançada versus 2,7 anos no grupo de baixo volume (p=0.006). Em sobrevida global houve foi evidenciado uma redução do risco de morte ou progressão de 25% quando adicionado a abiraterona à TDA associada à docetaxel com uma mediana não alcançada versus 4,4 anos no grupo que não recebeu abiraterona (p=0,017). Este benefício foi demonstrado no grupo de alto volume, porém os dados nos pacientes de baixo volume ainda estão imaturos. Não obstante, esses dados vão de encontro aos dados do ENZAMET, que avaliou o uso de Enzalutamida associada a TDA versus anti-androgênio não esteroidal associado a TDA. Cerca de 45% dos pacientes neste estudo estavam previstos para receber docetaxel associado à terapia anti-androgênica, porém apenas 65% dos pacientes no braço da enzalutamida e 75% no braço controle receberam 6 ciclos completos de quimioterapia. Apesar do estudo ter alcançado benefício de sobrevida global e sobrevida livre de progressão, não houve benefício em sobrevida global com o uso de enzalutamida no subgrupo que recebeu docetaxel, porém ele não havia sido desenhado e nem tinha poder para tal avaliação.

Cabe ressaltar que nenhum dos três estudos responde à pergunta do benefício do acréscimo de docetaxel ao TDA associado a um inibidor da via do receptor de androgênico (abiraterona, enzalutamida ou apalutamida), opção de tratamento padrão ao tratamento com docetaxel associada a TDA e que, atualmente, ainda não temos aprovação das agências reguladoras para o tratamento triplo.

No entanto, acredito que haja espaço para considerarmos tripla terapia em pacientes com CPSCm que tenham capacidade funcional para tolerar quimioterapia, especialmente em pacientes com doença de novo e naqueles com doença de alto volume como no estudo PEACE-1 e, agora, reforçado pelos dados do ARASENS.

 

Avaliador científico:

Dr. Diogo de Brito Sales
Residência em Oncologia Clínica no Hospital A.C. Camargo Cancer Center
Oncologista Clínico no Hospital Israelita Albert Einstein - Goiânia