SBOC REVIEW

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Resumo do artigo:

A darolutamida é um inibidor do receptor de andrógeno estruturalmente distinto, altamente potente, com baixa penetração na barreira hematoencefálica e potencial limitado para interações medicamentosas, sendo vantajoso para a população com câncer de próstata metastático sensível a hormônios (mHSPC) com comorbidades relacionadas à idade e associada a polifarmácia. Darolutamida mais terapia de privação androgênica (ADT) com docetaxel melhorou a SG versus ADT e docetaxel em pacientes com mHSPC, com redução do risco de morte de 32%, demonstrado no estudo ARASENS. 

Este estudo fase III, global randomizado, duplo cego, ARANOTE, avaliou darolutamida e ADT sem quimioterapia em pacientes com CPSC. Os pacientes foram distribuídos aleatoriamente na proporção de 2:1 para receber 600 mg de darolutamida duas vezes ao dia ou placebo, com ADT concomitante. O desfecho primário foi a sobrevida livre de progressão radiológica

Eram elegíveis pacientes de 18 anos ou mais, com adenocarcinoma da próstata confirmado histologicamente, doença metastática, status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2, função medular óssea, hepática e renal adequadas, ter iniciado ADT dentro de 12 semanas após a distribuição aleatória. Eram excluídos, se tivessem apenas metástases linfonodais regionais. Os subgrupos de volume de doença foram definidos de acordo com os critérios do CHAARTED.

Sobre as características da população do estudo, os pacientes apresentam idade mediana de pacientes de 70 (43-93) anos; 31,2% dos pacientes eram asiáticos e 9,7% eram negros; tinham um ECOG 0 (49,8%) ou 1 (47,2%) e 68,3% tinham Gleason de 8 ou maior.  Doença metastática de novo estava presente em 72,5% dos pacientes, e 12,0% com metástases viscerais.

Foram randomizados, de março de 2021 a agosto de 2022, 669 pacientes estratificados com base na presença de metástases viscerais e uso de terapia local prévia. A darolutamida mais ADT melhorou significativamente a SLPr, reduzindo o risco de progressão radiológica ou morte em 46% versus placebo mais ADT (taxa de risco [HR] 0,54; IC 95%, 0,41 a 0,71; P < 0,0001), com SLPr mediana não alcançada no grupo darolutamida versus 25,0 meses no grupo placebo. As taxas de SLPr aos 24 meses foram de 70,3% no grupo darolutamida e 52,1% no grupo placebo, com benefícios consistentes em todos os subgrupos, incluindo doenças de alto e baixo volume. Os resultados da SG foram sugestivos de benefício com darolutamida versus placebo (HR 0,81; IC 95%, 0,59 a 1,12), e foram observados benefícios clínicos em todos os outros desfechos secundários, incluindo tempo tardio para câncer de próstata metastático resistente à castração (HR, 0,40; IC 95%, 0,32 a 0,51).

Os eventos adversos foram semelhantes nos dois grupos, grau 3 e grau 4 ocorreram em 30,8% e 30,3% dos pacientes que receberam darolutamida e placebo. Os eventos adversos que excederam uma incidência de 10% no grupo darolutamida foram anemia, artralgia e infecção do trato urinário. O relato de fadiga foi menor em pacientes que receberam darolutamida (5,6%) versus aqueles que receberam placebo (8,1%). A descontinuidade do tratamento foi proporcionalmente menor em pacientes recebendo darolutamida (6,1%) do que em pacientes que usaram placebo (9,0%), evidenciando a boa tolerância e segurança à droga.

Comentário do avaliador científico:

Neste ensaio global de fase III, darolutamida mais ADT demonstraram uma melhora estatisticamente significativa e clinicamente significativa em SLPr versus ADT isoladamente e um sugestivo benefício em SG. Claros benefícios clínicos foram observados em outros desfechos secundários, incluindo respostas PSA profundas e duráveis ​​e maior tempo à progressão da dor.

Também é notável a eficácia clínica em todos os subgrupos, tanto em pacientes de alto volume, quanto pacientes de baixo volume e para pacientes metastáticos de novo, que representam cerca de 72,5% do estudo. A média de idade é de 70 anos e o paciente mais idoso tinha 93 anos. A população (altamente diversificada) foi tratada em uma variedade de ambientes de saúde.

ARANOTE é o primeiro estudo de um inibidor da via do receptor de andrógeno mostrando uma taxa mais baixa de fadiga no grupo de tratamento (5,6%) em comparação com o grupo placebo (8,1%), confirmando segurança e tolerância favorável, além de baixo potencial de interação medicamentosa, ponto importante para população idosa e com comorbidades.

Torna-se, então, uma nova opção terapêutica segura neste cenário de Câncer de próstata metastático sensível à castração.

Citação: Saad F, Vjaters E, Shore N, Olmos D, Xing N, Pereira de Santana Gomes AJ, et al. ARANOTE Study Investigators. Darolutamide in Combination With Androgen-Deprivation Therapy in Patients With Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer From the Phase III ARANOTE Trial. J Clin Oncol. 2024 Sep 16:JCO2401798. doi: 10.1200/JCO-24-01798. Epub ahead of print. PMID: 39279580.

Avaliador científico:

Dra. Mariana Mendonça de Andrade

Oncologista Clínica pelo Instituto Nacional do Câncer (INCA) – Rio de Janeiro/RJ

Oncologista Clínica na DASA Oncologia com foco em uro-oncologia

Pesquisadora clínica no INCA

Instagram: @dra.mariana.andrade

Cidade de atuação: Rio de Janeiro/RJ

Análise realizada em colaboração com o oncologista sênior Dr. David Queiroz Borges Muniz.