SBOC REVIEW

Resumo do artigo:

A análise final do estudo de fase 3 Checkmate 067, com acompanhamento de 10 anos, trouxe dados robustos sobre a eficácia e segurança do tratamento com nivolumabe isolado ou em combinação com ipilimumabe em pacientes com melanoma avançado em primeira linha. Foram randomizados 945 pacientes em três grupos: nivolumabe (1 mg/kg) mais ipilimumabe (3 mg/kg) a cada três semanas por quatro doses, seguido de nivolumabe (3 mg/kg) a cada duas semanas (n=314); nivolumabe isolado (3 mg/kg) a cada duas semanas com placebo correspondente ao ipilimumabe (n=316); ou ipilimumabe isolado (3 mg/kg) a cada três semanas por quatro doses com placebo correspondente ao nivolumabe (n=315). O tratamento foi mantido até progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

É relevante destacar que o estudo não foi desenhado para comparar diretamente a combinação de nivolumabe com ipilimumabe versus nivolumabe isolado, mas sim para avaliar os benefícios de ambos os regimes em comparação ao ipilimumabe, a fim de elucidar o impacto dessas estratégias em relação ao tratamento padrão da época.

Os desfechos coprimários foram sobrevida livre de progressão (SLP) e sobrevida global (SG) ao comparar a combinação ou o nivolumabe isolado ao ipilimumabe. Entre os desfechos secundários estavam a taxa de resposta objetiva, análises descritivas de eficácia e segurança, enquanto a sobrevida melanoma-específica (SME) foi considerada um desfecho exploratório. A estratificação dos pacientes levou em conta a expressão de PD-L1 (<5% vs ≥5%), status de mutação de BRAF e estadiamento de metástase segundo o AJCC.

A análise final mostrou que a SME mediana não foi alcançada no grupo de nivolumabe e ipilimumabe em combinação (IC 95%, 71,8-NR) e foi de 49,4 meses no grupo de nivolumabe isolado (IC 95%, 35,1-119,4), comparado a 21,9 meses no grupo de ipilimumabe isolado (IC 95%, 18,1-27,4). A combinação apresentou um hazard ratio (HR) de 0,48 em relação ao ipilimumabe isolado (IC 95%, 0,39-0,59), enquanto o HR para nivolumabe isolado versus ipilimumabe foi de 0,59 (IC 95%, 0,49-0,73). A comparação entre a combinação e o nivolumabe isolado apresentou HR de 0,81 (IC 95%, 0,64-1,01). As taxas de SME aos 10 anos foram de 52%, 44% e 23%, respectivamente, para os grupos de combinação, nivolumabe isolado e ipilimumabe isolado.

A análise dos subgrupos indicou que os resultados de SLM foram consistentes, independentemente do status de mutação de BRAF e dos níveis de expressão de PD-L1. Entre os pacientes que alcançaram SLP de pelo menos 3 anos nos dados iniciais, as taxas de SME aos 10 anos foram de 96%, 97% e 88%, respectivamente, para a combinação, nivolumabe isolado e ipilimumabe isolado.

Os desfechos também foram analisados com base na profundidade de resposta. No grupo de nivolumabe mais ipilimumabe, a SME foi de 87% para uma profundidade de resposta de pelo menos 80% e de 72% para uma profundidade entre 50-80%. Já no grupo de nivolumabe isolado, a SME foi de 88% com profundidade de resposta de pelo menos 80% e 75% para profundidade entre 50-80%. Por fim, no grupo de ipilimumabe isolado, a SME foi de 80% com profundidade de resposta de pelo menos 80% e 40% com profundidade entre 50-80%.

Em relação à terapia adicional, 36% dos pacientes no grupo de combinação receberam tratamento sistêmico subsequente, comparado a 50% no grupo de nivolumabe isolado e 67% no grupo de ipilimumabe isolado.

Nenhum novo sinal de segurança foi identificado, e nenhuma morte relacionada ao tratamento foi reportada desde a análise de 36 meses. Em pacientes que apresentaram eventos adversos relacionados ao tratamento (TRAEs) de grau 3 ou 4, a SME mediana no grupo de combinação não foi alcançada (IC 95%, 71,9-NR), enquanto no grupo de nivolumabe isolado também não foi alcançada (IC 95%, NR-NR), e no grupo de ipilimumabe isolado foi de 30,8 meses (IC 95%, 22,7-62,8). As taxas de SME aos 10 anos nesses pacientes foram de 54%, 71% e 29%, respectivamente.

Comentário do avaliador científico:

O estudo CheckMate 067 confirma o benefício a longo prazo sobre a eficácia e segurança do nivolumabe no melanoma avançado, tanto em monoterapia quanto em combinação com ipilimumabe. Além disso, identifica-se a sobrevida livre de progressão em 3 anos como um forte marcador substituto para a sobrevida a longo prazo, assim como a profundidade de resposta.

O estudo destaca a eficácia da terapia combinada, que alcançou uma sobrevida global mediana de 71,9 meses em comparação com 19,9 meses para o ipilimumabe isolado. O resultado da monoterapia com nivolumabe também foi superior ao tratamento padrão, alcançando 36,9 meses.

Embora o braço da terapia combinada tenha mostrado resultados numericamente superiores ao do nivolumabe, o estudo não foi desenhado para essa comparação. Ambos continuam sendo alternativas valiosas para o tratamento do melanoma avançado, especialmente em pacientes que podem não tolerar a intensidade do regime duplo. Esse equilíbrio entre eficácia e segurança reforça a necessidade de uma abordagem centrada no paciente para a seleção de tratamento, adaptando-se aos níveis de tolerância individuais.

O perfil de segurança também merece destaque, com baixa incidência de eventos adversos tardios relacionados ao tratamento. Importante notar que esses eventos não impactaram negativamente a sobrevida, pois altas taxas de sobrevida específica do melanoma em 10 anos foram observadas mesmo entre aqueles com EA’s de grau 3/4, especialmente nos braços de combinação e de nivolumabe isolado. Esse achado traz uma segurança adicional para oncologistas e pacientes em relação à viabilidade de longo prazo da inibição de checkpoint imune.

Em conclusão, o CheckMate 067 estabeleceu um novo padrão no tratamento do melanoma avançado, demonstrando que o nivolumabe e o ipilimumabe são agentes potentes capazes de proporcionar benefícios de sobrevida prolongados. Esses resultados representam uma mudança esperançosa rumo ao controle a longo prazo e à possível cura no melanoma avançado, sugerindo um modelo para abordagens futuras baseadas em imunoterapia na Oncologia.

Citação:

Wolchok J.D. et al. Final, 10-Year Outcomes with Nivolumab plus Ipilimumab in Advanced Melanoma. N Engl J Med. Published online September 15, 2024. doi: 10.1056/NEJMoa2407417  

Avaliador científico:

Dr. Pedro Henrique Moura Bergmann

Oncologista Clínico na Oncologia DASA e INCA – Rio de Janeiro/RJ

Oncologista Clínico pelo ICESP/FMUSP – São Paulo/SP

Research Clinical Fellowship pelo Royal Marsden Hospital – Londres/Reino Unido

Instagram: @phbergmann

Cidade de atuação: Rio de Janeiro/RJ