SBOC REVIEW

Resumo do artigo:

Cerca de 50-60% dos cânceres de mama metastáticos podem ser classificados como baixa expressão de HER2 (ou HER2-low), isso é, apresentarem resultado de imuno-histoquímica para HER2 escore 1 ou resultado de imuno-histoquímica para HER2 escore 2 desde que com hibridização in situ negativa. Até a publicação do DESTINY-Breast 04 (DB-04), nenhuma terapia anti-HER2 havia demonstrado benefício clínico relevante, em um estudo de fase 3, na população com baixa expressão de HER2.

O DB-04 foi um estudo fase III que recrutou pacientes com câncer de mama HER2-low metastáticos e/ou irresecáveis já previamente tratados com 1 ou 2 linhas de quimioterapia (QT) e considerados pelo investigador endócrino refratários no caso dos tumores receptores hormonais positivos (RH+). A determinação do status HER2-low foi central.

As pacientes foram randomizadas 2:1 para receber trastuzumabe deruxtecana (T-DXd) 5,4 mg/kg a cada 21 dias ou quimioterapia a critério do investigador (capecitabina, eribulina, gemcitabina, paclitaxel, ou nab-paclitaxel). Houve desbalanço na randomização primariamente devido a maior taxa de retirada de consentimento no braço controle antes do início do tratamento (6,5% x 0,5%). Eribulina foi a quimioterapia de escolha no braço controle em cerca de metade das pacientes, seguido de capecitabina (20%), nab-paclitaxel (10%), gencitabina (10%) e paclitaxel (8%).

O desfecho primário do estudo foi sobrevida livre de progressão (SLP) nas pacientes HER2-low e com RH+. Caso estatisticamente significante, foi previsto sequencialmente e hierarquicamente a análise de SLP em toda a coorte (RH+ e RH-), bem como sobrevida global (SG).

Um total de 557 pacientes foram randomizadas, sendo cerca de 90% das pacientes incluídas expressavam RH+. O estudo foi positivo para essa população de interesse do desfecho primário sendo a SLP para quem realizou T-DXd foi de 10,1 meses em comparação a 5,4 meses no braço controle (HR 0,51; p<0,001). Houve também benefício em SLP quando analisada toda a população do estudo (9,9 x 5,1 meses; HR 0,50; p<0,001) e também somente as pacientes HER2-low/RH negativo (8,5 x 2,9 meses; HR 0,46).

O estudo já na sua primeira apresentação e publicação demonstrou benefício em SG. Para a população HER2-low e RH+ a mediana de SG foi de 23,9 meses x 17,5 meses (HR 0,64; p=0.003) a favor do grupo que usou T-DXd. Observou-se também incremento em SG para toda a população HER2-low (RH+ e RH-) com mediana de 23,4 meses x 16,8 meses (HR 0,64; p=0,001) e no subgrupo HER2-low/RH- com mediana de 18,2 meses x 8,3 meses (HR 0,48).

Ainda em relação a eficácia, dois outros pontos merecem destaque: a taxa de resposta foi de aproximadamente 50% para as pacientes expostas a T-DXd em comparação a 16% no grupo QT convencional e na análise de subgrupo, os ganhos em SLP tenderam a se manter independentemente do uso prévio ou não de inibidores de ciclinas; se a paciente expressava HER2-low 1+ ou 2+ na imuno-histoquímica; do número de linhas de QT prévias; e da presença ou não de doença visceral.

Quanto a segurança do uso do T-DXd, os eventos adversos mais reportados foram náusea (73%), fadiga (48%) e alopecia (38%) e os eventos adversos graves mais comuns foram neutropenia (14%), anemia (8%) e fadiga (7,5%). Em 12,1% dos pacientes ocorreu doença intersticial pulmonar relacionada a T-DXd e houve 7 óbitos (0,8%) relacionados a este ADC tendo como causas pneumonite, colite isquêmica, CIVD, dispneia, neutropenia febril e sepse.

 

 

Modi S, Jacot W, Yamashita T, et al. Trastuzumab deruxtecan in previously treated HER2-low advanced breast cancer. N Engl J Med 2022;387:9-20.
DESTINY-Breast04: Trastuzumabe Deruxtecana no tratamento do câncer de mama avançado com baixa expressão de HER2.

 

Comentário do avaliador científico:

Apesar de as pacientes classificadas como HER2-low aparentemente não se caracterizarem como um subgrupo biologicamente específico de câncer de mama, após o DB-04 há uma janela de oportunidade para o uso de novas terapias anti-HER2 nessa população.

É fundamental ressaltar que o benefício em SG do uso de T-DXd na população com baixa expressão de HER2 até o momento foi evidenciado no contexto de pacientes metastáticas, que não mais se beneficiariam do uso de terapia endócrina bem como já teriam sido expostas a 1 ou 2 linhas de QT previamente.

Entendo como natural a especulação e a expectativa dos resultados de eficácia do uso de T-DXd no cenário de pacientes HER2-low com doenças localizadas ou metastáticas em linhas precoces como aquelas que não tenham sido expostas a QT. Contudo, deve-se ressaltar que, uma vez regulamentado e disponível, é recomendável que, até a publicação dos novos estudos, o uso de T-Dx para a população HER2-low na prática clínica respeite os critérios de elegibilidade e se baseie na população de fato incluída no DB-04 a fim de se preservar a validade externa dos espetaculares resultados de sobrevida obtidos.

Por fim, de fato toda a equipe que se dedicou a condução do DB-04 é digna dos calorosos aplausos que receberam na sessão plenária da ASCO e cabe a nós como comunidade científica contribuirmos com dados de segurança, eficácia de mundo real e nos esforçarmos na colaboração do desenvolvimento de novas revolucionárias opções terapêuticas para o tratamento oncológico como o T-DXd.

 

Avaliador científico:

Dr. Vitor Fiorin Vasconcellos
Residência médica de oncologia clínica pelo Instituto de Cancerologia do Estado de São Paulo (ICESP)
Oncologista Clínico - Medquimheo e Centro de Especialidades Praia da Costa, Vitória – ES