SBOC REVIEW
Determinantes genômicos de resistência no câncer de mama metastático
Resumo do artigo:
A combinação de inibidores da quinase dependente de ciclina 4/6 (CDK4/6i) (palbociclibe, ribociclibe, abemaciclibe) e terapia endócrina tornou-se padrão no tratamento de pacientes com câncer de mama metastático com expressão positiva de receptores hormonais (HR+) e negativa para o receptor 2 do fator de crescimento epidérmico humano (HER2-). No entanto, a resistência endócrina intrínseca ou adquirida pode resultar em falha a terapia e, consequentemente, progressão da doença oncológica.
Além das alterações da via do ciclo celular (perda de função de RB1, hiperexpressão de ciclina E1 e de CDK6) e da perda de expressão do receptor de estrogênio (RE), múltiplas outras alterações oncogênicas em receptores de tirosina quinase (RTK), ativadas anteriormente ao estímulo da via do ciclo celular, podem causar resistência aos CDK4/6i, como mostrado em modelos pré-clínicos. No entanto, o sequenciamento terapêutico ideal para superar a resistência permanece incerto.
Neste artigo recentemente publicado são apresentados os resultados de um estudo clínico de fase I/II que avaliou o uso de exemestano mais everolimus e palbociclibe no tratamento de pacientes com câncer de mama metastático sabidamente resistente a CDK4/6i. O objetivo primário do estudo de fase I foi avaliar a segurança e tolerabilidade, bem como determinar a dose recomendada para a fase II. O objetivo primário do estudo de fase II foi determinar a taxa de benefício clínico com o uso da combinação tripla. Objetivos secundários do estudo incluíram uma análise multiômica para investigar possíveis biomarcadores de resistência aos CDK4/6i.
Todos os participantes eram do sexo feminino. Nove pacientes foram incluídas no estudo de fase I. A dose de tratamento recomendada para o estudo de fase II foi de 100 mg de palbociclibe, 5 mg de everolimus, 25 mg de exemestano. Trinta e duas pacientes foram incluídas no estudo de fase II. Trinta pacientes haviam recebido palbociclibe, e as duas pacientes restantes haviam recebido abemaciclibe previamente.
A taxa de benefício clínico foi de 18,8%, e não atingiu a taxa predeterminada de 65%. A mediana da sobrevida livre de progressão (SLP) foi de 3,94 meses (IC 95%, 3,68–9,63) e a mediana da sobrevida global (SG) foi de 24,7 meses. Os eventos adversos mais comuns de qualquer grau relacionados ao tratamento triplo foram neutropenia (n = 29/32, 90,6%), mucosite oral (n = 17/32, 53,1%) e trombocitopenia (n = 9/32, 28,1%). Vinte e cinco pacientes (n = 25/32, 78,1%) apresentaram neutropenia de grau 3 ou superior.
Em relação aos dados multiômicos, foram avaliados 24 exomas (WES) de biópsias tumorais de 19 pacientes, 17 WES de amostras de sangue (DNA tumoral circulante) de 12 pacientes e 27 transcriptomas tumorais (RNA-seq) de 22 pacientes.
Potenciais mecanismos de resistência identificados incluíram evolução convergente para ativação da via do HER2 e mutações de BRAF do tipo V600E. Além disso, marcadores genômicos e transcriptômicos combinados de resistência incluíram: (1) mutações do ESR1, alta atividade da via do RE e subtipo luminal A/B; e (2) mutações em ERBB2 ou BRAF, alta atividade de RTK da via MAPK e subtipo HER2-enriquecido. Alguns resultados geradores de hipóteses apontam que a ativação da via mTOR pode ser um marcador relacionado com a resposta à terapia tripla.
De forma geral, os resultados são uma ilustração de como o sequenciamento do genoma e transcriptoma pode ajudar a melhor identificar preditores moleculares de resposta às terapias com inibidores de CDK4/6.
Comentário do avaliador científico:
Neste estudo, foram analisados dados clínicos e multiômicos de pacientes com câncer de mama metastático HR+/HER2- que progrediram em um inibidor de CDK4/6i prévio e foram expostas a um tratamento experimental com terapia tripla contendo palbociclibe, everolimus e exemestano.
Tendo em vista a disponibilidade de dados tanto de DNA tumoral como de DNA circulante e RNA-seq em diferentes momentos – pré-tratamento e pós-resistência – há uma vantagem ao avaliar mecanismos de resistência aos CDK4/6i em relação a estudos que tinham disponíveis apenas amostras de DNA. Devido à complexidade dos possíveis mecanismos de resistência, acessar biomarcadores de diferentes origens pode trazer informações surpreendentes. Combinando genômica e transcriptômica, foi possível perceber que as mutações ativadoras do ESR1 eram encontradas exclusivamente em amostras com subtipo luminal A/B e que as mutações ativadoras do ERBB2 ou BRAF eram exclusivas de amostras com subtipo HER2-enriquecido, tornando esses dois grupos tumorais mutuamente exclusivos.
Finalmente, o estudo aborda o conceito importante de evolução clonal convergente, que pode ser comprovado pela presença de mutações ativadoras conhecidas e a amplificação focal de HER2 após o uso de terapia endócrina com CDK4/6i.
Citação: Gómez Tejeda Zañudo, Jorge, et al. Exemestane plus everolimus and palbociclib in metastatic breast cancer: clinical response and genomic/transcriptomic determinants of resistance in a phase I/II trial. Nature Communications 15.1 (2024): 2446.
Avaliador científico:
Dra. Camila Bragança Xavier
Oncologista Clínica pelo Hospital Sírio-Libanês – São Paulo/SP
Advanced Clinical Fellow no MD Anderson Cancer Center.
Cidade de atuação: Houston, Texas
Autoria do artigo:
Dr. Romualdo Barroso
Residência em Oncologia Clínica pelo Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP – São Paulo/SP
Oncologista Clínico na DASA Oncologia – Brasília/DF
Cidade de atuação: Brasília/DF.
