SBOC REVIEW
Diferentes caminhos evolucionários levando à resistência aos inibidores de EGFR
As terapias-alvo tem revolucionado o tratamento de diferentes neoplasias, incluindo o câncer de pulmão e o melanoma. Entretanto, apesar de produzirem respostas significativas, essas drogas estão invariavelmente fadadas ao desenvolvimento de resistência. Quais são as origens dos clones tumorais resistentes às terapias-alvo? Hata e colaboradores* acabam de publicar um estudo que esclarece um pouco essa questão.
Os autores utilizaram como modelo a linhagem celular de câncer de pulmao EGFR-mutado PC9 (deleção do exon 19, EGFR amplificado), que frequentemente desenvolve resistência aos inibidores de EGFR através da aquisição da mutação secundaria EGFRT790M (em 50-60% dos casos está associada com a resistencia aos inibidores de EGFR na clínica). Ao tratar 1200 poços dessas células com gefitninib, eles puderam identificar duas populações tumorais com diferente sensibilidade à droga: 1) A maior parte dos poços apresentou uma dramática resposta após tratamento, com a persistência de uma pequena fração de células com crescimento quase nulo; nesse grupo, o desenvolvimento de resistência ocorreu após 24 semanas, com a detecção da mutacao EGFRT790M; 2) Por outro lado, aproximadamente 5-10% dos poços exibiram resistência precocemente, em cerca de 6 semanas, também com detecção da mutacao EGFRT790M. Usando técnicas bastante sensíveis de sequenciamento (DNA-barcoding) e análise de células isoladas (single-cell), o grupo demonstrou que a resistência adquirida pelo ganho de EGFRT790M pode ocorrer tanto pela seleção de clones EGFRT790M pré-existentes (resistência precoce) ou através da evolução genética de clones inicialmente EGFRT790M-negativos, com características moleculares compatíveis com o fenótipo persistente ou tolerante à droga (resistência tardia). Ademais, o estudo mostra que os diferentes caminhos percorridos na evolução dos clones resistentes tiveram impacto em sua biologia: as células que desenvolveram resistência tardia eram menos responsivas aos inibidores de terceira geração de EGFRT790M, sendo resistentes à apoptose induzida por esses drogas.
| Comentário: Esse trabalho demonstra que as mutações que conferem resistência secundária às drogas alvo podem ter origem tanto em subclones pré-existentes ou podem surgir ao longo da terapia. Tais achados abrem perspectivas a serem exploradas para a otimização do tratamento. |
*Hata, A.N., et al. Nat Med. 2016 Mar;22(3):262-9.
