SBOC REVIEW

Resumo do artigo:

O estudo avaliou a utilidade clínica da detecção de DNA tumoral circulante (ctDNA) com mutação BRAF V600, por meio de PCR digital em gotas (ddPCR), como biomarcador prognóstico em pacientes com melanoma estágio III ressecado, em uso de terapia adjuvante com dabrafenibe e trametinibe. Trata-se de uma análise exploratória, pré-especificada, realizada a partir de ensaio clínico randomizado, fase III, duplo-cego e controlado por placebo, que incluiu 870 pacientes com melanoma cutâneo estágio IIIA a IIID, com mutações BRAF V600E ou BRAF V600K.

Os participantes foram randomizados para receber 12 meses de tratamento adjuvante ou placebo, após ressecção completa da doença e linfadenectomia. A inclusão exigia status funcional ECOG 0 ou 1, sem tratamento sistêmico prévio. A coleta de plasma basal foi realizada até 28 dias antes da randomização e, adicionalmente, em pontos de seguimento aos 3, 6, 9 e 12 meses, além de amostras no momento da recorrência.

O ctDNA foi quantificado por ensaios analiticamente validados de ddPCR com alta especificidade para as variantes BRAF V600E e BRAF V600K, utilizando limites de detecção previamente estabelecidos. A positividade basal foi identificada em 13% dos pacientes analisados (79 de 597 com amostras disponíveis). A presença de ctDNA no plasma basal foi fortemente associada a pior sobrevida livre de recorrência (SLR) e sobrevida global (SG), tanto no grupo placebo quanto no grupo tratado.

Na análise do grupo placebo, a SLR mediana foi de 3,7 meses nos pacientes com ctDNA positivo versus 24,4 meses nos com ctDNA negativo (HR 2,91; p<0,0001). No grupo tratado com terapia alvo, a SLR foi de 16,6 versus 68,1 meses, respectivamente (HR 2,98; p<0,0001). Para a sobrevida global, os resultados também foram significativamente piores entre os pacientes com ctDNA detectável: SG mediana de 33,9 meses no grupo placebo e 40,3 meses no grupo tratado, versus valores não atingidos para pacientes ctDNA-negativos (HRs de 3,35 e 4,27, respectivamente).

A análise longitudinal de ctDNA revelou que pacientes com ctDNA persistentemente positivo ou com recaída molecular tiveram desfechos significativamente inferiores em comparação àqueles com conversão para indetectável ou ctDNA persistentemente ausente. A taxa de detecção de ctDNA antes ou no momento da recorrência foi de 64%, com uma especificidade de 100% e valor preditivo positivo de 100%.

Em comparação com outros biomarcadores avaliados (carga mutacional tumoral e expressão do gene IFNG – interferon gama), o ctDNA se mostrou mais fortemente associado ao risco de recorrência precoce e à redução da sobrevida global, mesmo após ajuste para variáveis clínicas e patológicas.

Os resultados demonstram que a quantificação do ctDNA por ddPCR tem valor como biomarcador prognóstico em pacientes com melanoma estágio III ressecado. A capacidade de identificar indivíduos com risco elevado de recidiva precoce, mesmo em ausência de doença radiologicamente detectável, posiciona o ctDNA como ferramenta complementar de estratificação de risco na prática clínica. Ainda que a sensibilidade observada (59%) limite seu uso isolado, a alta especificidade e valor preditivo positivo sustentam sua aplicação no contexto de vigilância e possível personalização da adjuvância. O estudo traz um avanço relevante no caminho para uma oncologia mais precisa e orientada por biomarcadores dinâmicos.

Comentário da avaliadora científica:

A publicação traz uma proposta prática: o uso do ctDNA com mutação BRAFV600, detectado por ddPCR, como biomarcador prognóstico.

A presença de ctDNA no plasma basal foi associada a piores desfechos, independentemente do braço de tratamento. Em especial, pacientes com ctDNA por ddPCR positivo persistente ou recaída molecular tiveram pior prognóstico.

Entretanto, mesmo com dados promissores, algumas limitações merecem destaque. A análise é retrospectiva em um estudo prospectivo, apenas 69% dos pacientes possuíam amostras disponíveis para análise basal. A sensibilidade do teste (59%) limita sua aplicação isolada como ferramenta de monitoramento. Além disso, a análise longitudinal foi realizada em um número reduzido de pacientes (n=94), com coletas limitadas aos primeiros 12 meses.

Ainda assim, os achados reforçam o potencial do ctDNA como ferramenta de estratificação de risco na adjuvância do melanoma. Na prática, pode se traduzir em identificação de pacientes com maior risco de recorrência precoce, que poderiam se beneficiar de abordagens terapêuticas mais intensivas, ou mesmo adiar o início da adjuvância em casos com ctDNA por ddPCR indetectável, sob seguimento mais próximo.

Citação: Syeda MM, Long GV, Garrett J, Atkinson V, Santinami M, Schadendorf D, et al. Clinical validation of droplet digital PCR assays in detecting BRAF^V600-mutant circulating tumour DNA as a prognostic biomarker in patients with resected stage III melanoma receiving adjuvant therapy (COMBI-AD): a biomarker analysis from a double-blind, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2025 May;26(5):641-653. doi: 10.1016/S1470-2045(25)00139-1.

Avaliadora científica:

Dra. Elaine Aparecida Forgiarini

Oncologista clínica pela Beneficência Portuguesa de São Paulo – São Paulo/SP

Oncologista clínica e pesquisadora na Supera Oncologia e oncologista clínica no Hospital Regional do Oeste – Chapecó/SC

Observership no Memorial Sloan Kettering Center – New York/USA.

Instagram: @elaine.forgiarini

Cidade de atuação: Chapecó/SC