SBOC REVIEW
Durvalumab com quimioterapia de primeira linha em mesotelioma pleural maligno sem tratamento prévio (DREAM): estudo multicêntrico, braço único, fase 2 com análise de segurança
Resumo do artigo:
A primeira linha de tratamento em mesotelioma pleural avançado consiste na associação de agente platinante com pemetrexed. A adição de bevacizumab com quimioterapia demonstrou modesto benefício de sobrevida em 1 estudo, enquanto outras estratégias anti-VEGF falharam nesse cenário. O uso de inibidores de PD-1 foi explorado em pacientes previamente expostos a quimioterapia com eficácia limitada, no entanto, dados de segurança e atividade clínica da combinação de quimioterapia com imunoterapia em pacientes sem tratamento prévio para doença metastática é desconhecido em mesotelioma.
Dessa forma, o estudo cooperativo australiano, multicêntrico, braço único, fase 2 DREAM foi desenhado para abordar se a combinação de cisplatina 75 mg/m², pemetrexed 500 mg/m² e o inibidor de PD-L1 durvalumabe 1125 mg (dose fixa) a cada 3 semanas por no maximo 6 ciclos seria inicialmente segura com a estratégia safety run-in (desenho 3+3), para somente depois expandir a coorte. Durvalumab como agente único poderia ser mantido por adicionais 12 ciclos após o término da quimioterapia, por até o limite total de 18 ciclos (12 meses desde o C1D1). Pacientes com ECOG PS 0-1, funções orgânicas preservadas, independentemente da histologia, e que apresentavam doença mensurável pelo RECIST 1.0 modificado para avaliação de mesotelioma eram elegíveis para o estudo. Foram excluídos pacientes com neuropatia periférica, perda auditiva prévia e doença autoimune ativa.
O desfecho primário foi sobrevida livre de progressão aos 6 meses após início do tratamento. Como desfechos secundários tivemos taxa de resposta, frequência e gravidade dos eventos adversos, sobrevida livre de progressão e sobrevida global. Análise de desfecho clínico conforme a expressão de PD-L1 no tumor (TPS) e infiltrado celular (IC) foi pré-planejada.
Foram recrutados 54 pacientes com mesotelioma pleural avançado. A idade mediana foi 68 anos, a maioria do sexo masculino (83%) e com histologia epitelióide (83%). A análise de PD-L1 foi possível em 51 pacientes (94%), sendo positivo (TPS≥1%) em 27 (53%) dos participantes. O estudo alcancou seu desfecho primário: 31 (57%; 95% CI 44-70) dos 54 pacientes estavam vivos e livres de progressão aos 6 meses. Após uma mediana de seguimento de 28.2 meses, a mediana livre de progressão e sobrevida global foram 6.9 e 18.4 meses respectivamente. Resposta objetiva confirmada foi observada em 26 pacientes (48%). A imunoexpressão de PD-L1 no tecido tumoral ou infiltrado não foi associada com melhores desfechos clínicos. O perfil de toxicidade não diferiu do esperado, os eventos adversos G3/4 mais frequentes foram atribuídos a quimioterapia (neutropenia e náusea). A taxa de eventos adversos G3/4 imuno-relacionado foi de 15%, sendo resgatados com uso de corticoesteroides ou outras drogas imunossupressoras. Sem relato de evento adverso imuno-relacionado levando ao óbito.
Durvalumab with first-line chemotherapy in previously untreated malignant pleural mesothelioma (DREAM): a multicentre, single-arm, phase 2 trial with a safety run-in. Nowak, Anna K et al. Lancet Oncol. 2020 Sep; 21(9): 1213-1223; PMID: 32888453
Durvalumab com quimioterapia de primeira-linha em mesotelioma pleural maligno sem tratamento prévio (DREAM): estudo multicêntrico, braço único, fase 2 com análise de segurança.
Comentários do avaliador científico:
- Apesar do resultado favorável da combinação de quimioterapia com inibidor de PD-L1 durvalumab, resta-nos esperar os estudos de fase 3. Colaboração internacional envolvendo centros na Austrália e Estados Unidos está em andamento.
- O baixo recrutamento de pacientes com histologia sarcomatóide e desmoplásica, geralmente quimio-refratárias, impossibilita a avaliação da atividade nesses subtipos. A ausência de predição de resposta de acordo com a expressão de PD-L1 está em linha com outros estudos que avaliaram a atividade de inibidores de PD-1 em mesotelioma pleural.
- Análise interina do estudo de fase 3 CheckMate-743, que randomizou pacientes com mesotelioma pleural avançado para receber ipilimumabe associado com nivolumabe versus quimioterapia na 1ª linha demonstrou ganho de sobrevida global (18.1 vs 14.1 meses, HR:0.74) favorecendo o combo de imunoterapia. Resultado que pode mudar a prática clínica.
- Em suma, há espaço para melhorar os desfechos clínicos com os inibidores de checkpoint, e o caminho é a busca por biomarcadores de resposta.
Avaliador científico:
Dr. João Victor Machado Alessi, MD
- Oncologista Clínico pelo Instituto do Câncer do Estado de São Paulo (ICESP), Universidade de Sao Paulo (USP)
- Membro do Centro de Oncologia do Hospital Sírio-Libanês - São Paulo
- Clinical Fellow e Visiting Scientist no Lowe Center for Thoracic Oncology - Dana-Farber Cancer Institute (DFCI)
