SBOC REVIEW

Resumo do artigo:

Estudo de fase II randomizado que incluiu 199 pacientes com câncer de mama metastático HER 2 negativo, sem progressão de doença após quimioterapia inicial. As pacientes foram randomizadas (2:1) para durvalumabe (10 mg/kg a cada 2 semanas até progressão da doença ou toxicidade) ou quimioterapia de manutenção. Dessas, 43% tinha triplo negativo (TN) e 56% apresentavam expressão de receptores hormonais (RH+). Aproximadamente 94% recebeu 6-8 ciclos de quimioterapia e 41% teve resposta à quimioterapia de 1ª linha.

Na população por intenção de tratar, o seguimento mediano foi de 19,7 meses. A mediana de sobrevida livre de progressão (SLP) foi de 2,7 meses no braço durvalumabe contra 4,6 meses no braço quimioterapia (HR 1,40 (IC 95%: 1,00-1,96); p = 0,047). Nenhum subgrupo teve benefício clínico com durvalumabe de manutenção. O HR foi 0,87 (IC 95%: 0,54-1,42) para TN e 2,08 (95% CI: 1,28-3,40) para RH+. Na população total, não foi observado benefício de SG. A SG mediana foi 21,7 meses no braço durvalumabe e 17,9 meses no braço quimioterapia (HR 0,84, IC 95%: 0,54-1,29, P = 0,423).

Numa análise exploratória no grupo TN (n=82), a SG mediana foi 21,2 meses para durvalumabe comparado a 14 meses para quimioterapia (HR: 0,54, IC 95%: 0,30-0,97; log-rank test, P = 0,0377). Os autores então exploraram possíveis biomarcadores para identificar pacientes que poderiam se beneficiar da manutenção com anti-PD-1. Em pacientes com expressão de PD-L1 (n=44), a SG mediana foi 25,8 meses no braço durvalumabe e 12,1 meses no braço quimioterapia (HR: 0,42, IC 95%: 0,17-1,05; log-rank test, P = 0,055). Entretanto, esse valor preditivo provavelmente está relacionado ao aumento da expressão de PD-L1 em TN. A expressão de PD-L1 foi encontrada em 52% das pacientes com TN e 15% na população RH+. O HR para morte foi 0,37 para pacientes com TN PD-L1+ e 0,49 para TN e PD-L1 negativo. O número de pacientes com RH+ e PD-L1 + era muito pequeno para análise (n=10).

A expressão de CD8, CD103 e FoxP3 isoladas ou em combinação não teve valor preditivo na população total nem TN. Linfócitos infiltrantes de tumor (TILs) também não foram preditivos de eficácia do durvalumabe (P = 0,856 para SLP e P = 0,177 para SG). Deficiência de recombinação homóloga (DRH) não teve valor preditivo de eficácia em relação a SG, nem como variável binária (P=0,246) ou contínua (p=0,545). Na análise limitada a TN, o HR para eficácia de durvalumabe em termos de sobrevida foi 0,27 (IC 95%: 0,07-1,10) em pacientes com DRH baixa (n=21) e 0,71 (95% CI: 0,26–1,89) em DRH alta (n=31).

Também foi avaliada a amplificação do gene CD274, que codifica a molécula de PD-L1, presente em 30/126 amostras (24%), correspondendo a 42% em TN e 10% em tumores RH+. A expressão de PD-L1 foi encontrada em 4/26 células cancerígenas com CD274 comparado a 2/72 sem amplificação de CD274. O CD274 teve valor preditivo para durvalumabe em termos de SG (p=0,002) e essa interação manteve significância após ajuste para expressão de PD-L1 em células imunes tanto na população total (p<0,001), quanto TN (p=0,001). Pacientes com amplificação de CD274 foram altamente responsivas a durvalumab (HR = 0,17, IC 95%: 0,05-0,55; log-rank test, p=0,0009). Como a amplificação de CD274 está fortemente associada a TN, os autores avaliaram o benefício de durvalumabe de acordo com expressão de CD274 em TN. Em pacientes com TN e CD274, o HR para SG foi 0,18 (IC 95%: 0,05-0,71; log-rank test, p=0,0059) e em pacientes TN com CD274 negativo, o HR foi1,12 (IC 95%: 0,42-2,99; log-rank test, P = 0,8139).

 

Durvalumab compared to maintenance chemotherapy in metastatic breast cancer: the randomized phase II SAFIR02-BREAST IMMUNO. Bachelot, T., Filleron, T., Bieche, I. et al. Nat Med (2021). https://doi.org/10.1038/s41591-020-01189-2.
Durvalumabe comparado a quimioterapia de manutenção em câncer de mama metastático: estudo de fase II randomizado SAFIR02-BREAST IMMUNO.

 

Comentário da avaliadora científica:

O estudo avaliou durvalumabe de manutenção em pacientes com câncer de mama HER2 negativo após quimioterapia inicial, incluindo pacientes com tumores TN e RH+. Estudos anteriores demonstraram atividade de imunoterapia em combinação com quimioterapia em TN, com ganho de SLP no IMpassion 130 e KEYNOTE 355. Embora negativo, a análise exploratória sugere maior atividade do durvalumabe no grupo de pacientes com TN. Os autores tentaram identificar possíveis biomarcadores preditivos de resposta, como expressão de PD-L1 e CD274. Estudos maiores são necessários para validação. Como o estudo incluiu apenas 1 paciente com mutação de BRCA, a deficiência de recombinação homóloga não demonstrou valor preditivo.

A imunoterapia tem tido resultados frustros em câncer de mama RH+ e HER2 negativo, cujo cenário de tratamento mudou com o surgimento dos inibidores de CDK4/6 e PIK3CA em combinação com hormonioterapia. A estratégia de imunoterapia de manutenção se mostrou eficaz no cenário de câncer de bexiga avançado (estudo JAVELIN Bladder 100). Esta estratégia pode se tornar uma importante aliada no tratamento de pacientes com TN caso tenha eficácia comprovada, pela limitação de linhas de tratamento neste cenário, exclusivamente com quimioterapia.

 

Avaliadora científica
Dra. Nathália Almeida Pinto Naves
Oncologista em COT Oncoclínicas, Hospital Santa Genoveva e Hospital do Câncer da Universidade Federal de Uberlândia
Oncologista clínica pelo Hospital Israelita Albert Einstein