SBOC REVIEW

Resumo do artigo:

Estudo fase 3, multicêntrico e randomizado de pacientes com Glioblastoma Multiforme (GBM) após progressão à primeira linha de tratamento aos moldes do protocolo de Stupp (radioterapia com Temozolamida concomitante seguida por 6 a 12 ciclos de Temozolamida adjuvante). Os pacientes eram randomizados entre receber Nivolumabe 3mg/kg ou Bevacizumabe 10mg/kg, ambos a cada 15 dias, até progressão de doença ou toxicidade limitante. Pacientes em uso contínuo de corticoide para tratamento de edema cerebral (dose equivalente a mais de 10mg/d de prednisona) eram ilegíveis ao estudo. Status de metilação de MGMT e uso de esteroides à admissão foram incluídos como fatores de estratificação. 

O objetivo primário do estudo era sobrevida global (SG). Sobrevida livre de progressão (SLP), taxa de sobrevida global em 12 meses e taxa de resposta foram desfechos secundários a serem avaliados. 

Avaliações com Ressonância magnética de crânio eram realizadas na inclusão (baseline), semana 7, semana 13 e a cada 8 semanas posteriormente. No caso de suspeita de progressão de doença, esta deveria ser confirmada com nova RNM de crânio em até 12 semanas. Nesse período, o paciente poderia continuar em tratamento se benefício clínico e boa tolerância fossem definidos pelo médico assistente.

Foram randomizados 369 pacientes: 184 para o braço Nivolumabe e 185 para Bevacizumabe.  O gene promotor do MGMT estava metilado em 23,4% dos pacientes do braço Nivolumabe e 22.7% no Bevacizumabe. Com uma mediana de seguimento de 9,5 meses, a SG mediana foi de 9,8 meses no grupo Nivolumabe e 10 meses no grupo Bevacizumabe (HR, 1.04; IC 95% 0.83-1.30; p=0,76). A sobrevida em 12 meses foi igual nos dois grupos (42%), como também foi similar a taxa de efeitos adversos 3/4 (18% grupo Nivolumabe e 15,2% Bevacizumabe). O braço Bevacizumabe demonstrou, no entanto, taxas de resposta objetiva maiores (23,1% versus 7,8% no braço Nivolumabe).

 

Effect of Nivolumab vs Bevacizumab in Patients With Recurrent Glioblastoma: The CheckMate 143 Phase 3 Randomized Clinical Trial. Reardon D et al, JAMA Oncol. 2020;6(7):1003-1010. PMID: 32437507

Efeito do Nivolumabe versus Bevacizumabe em paciente com Glioblastoma Multiforme recidivado: Checkmate 143, estudo clínico fase 3 randomizado.

 

Comentário do avaliador científico: 

O estudo avaliou a ação do Anti-PD1 Nivolumabe em GBM recorrente, com resultados frustrantes. O estudo não atingiu seu end point primário, mesmo comparando o Nivolumabe com Bevacizumabe, droga que nunca demonstrou ganho de SG nesse cenário. 

Nos gliomas de alto grau, muitas células do estroma peritumoral expressam PDL-1, assim como ocorre no Melanoma. Esse achado permitiu a hipótese de que inibidores de PD-1/PDL-1 pudessem ser eficazes no tratamento do GBM recorrente independentemente da expressão de PD1/PDL-1 no tumor. Assim, muitos estudos, como esse em discussão, não incluíram a expressão de PD1 do tumor como critério de inclusão.

O estudo junta-se a outros na demonstração que drogas anti-PD1 isoladamente não são eficazes no tratamento da doença recorrente. Sabe-se atualmente que o ambiente tumoral dos gliomas de alto grau apresenta pouquíssimo infiltrado linfocitário, sendo provavelmente um tumor capaz de desenvolver supressão da inflamação. 

As combinações de inibidores de checkpoint com outras terapias que desencadeiam atividade inflamatória ou linfocitária no SNC, como cirurgia (Cloughesy TF et al, Nat Med. 2019) ou viroterapia (Adenovirus ou PVSRIPO – clinicaltrias.gov NCT04479241), demonstraram dados iniciais animadores, podendo a combinação com outras modalidades ser a melhor maneira de incorpora-los ao tratamento desses pacientes. 

 

Avaliador científico:

Dra. Caroline Chaul Zampieri

Residência em Oncologia Clínica pelo Instituto do Câncer do Estado de São Paulo (ICESP) - USP;

Ex-clinical fellow em Neuro-Oncologia do Memorial Sloan Kettering Cancer Center, NY;

Neuro-Oncologista do Hospital Sírio Libanês e ICESP.