SBOC REVIEW

Resumo do artigo:

O carcinoma de células renais (CCR) está entre os 10 tipos de câncer mais comuns no mundo. A histologia de células claras corresponde a cerca de 80% dos casos de pacientes com CCR. Carcinoma de células renais não células claras (CCRncc) são responsáveis por cerca de 20% dos casos de CCR metastático e o subtipo mais comum é o papilífero (tipo 1 e tipo 2). Sabe-se que o CCRncc subtipo papilífero apresenta, em um grande número de pacientes (entre 40-80% dos casos), alterações no proto-oncogene MET. As alterações nesse gene causam ativação na via de sinalização do MET, que também pode ocorrer através de alterações do cromossomo 7, alterações no HGF (hepatocyte growth factor) e hiperativação dos domínios de tirosina quinase do MET.
Dessa forma, terapias que inibam o MET poderiam bloquear a via de sinalização celular envolvida em tumores com essa anormalidade. Por isso, foram desenvolvidas terapias-alvo inibidoras do MET para tumores que tenham essa via ativada. O savolitinib (AZD6094) é um potente inibidor seletivo do MET, desenvolvido para tratamento de neoplasias que tenham ativa a via de sinalização do MET, incluindo o CCRncc subtipo papilífero. Essa medicação demonstrou atividade em estudos pré-clínicos bem como em estudos de fase 1 e fase 2 com pacientes com CCRncc subtipo papilífero e alterações em MET.
O estudo SAVOIR, apresentado na ASCO 2020 e publicado simultaneamente no JAMA Oncology, é um estudo de fase 3 randomizado que comparou savolitinibe vs. sunitinibe em pacientes com CCRncc subtipo papilífero e com presença de alterações em MET. Esse estudo recrutou pacientes em 7 países, todos com doença irressecável ou metastática. Todos os pacientes deveriam ter alterações no gene MET ou outras anormalidades que causassem aberração nessa via de sinalização como alterações em cromossomo 7, amplificação de MET, alteração no domínio tirosina kinase em MET ou amplificação de HGF.
Os pacientes foram randomizados 1:1 para receber savotilinib 600 mg via oral ao dia (400 mg se paciente < 50 kg) ou sunitinibe via oral 50 mg ao dia em ciclos de 6 semanas, seguido de 2 semanas sem tratamento. Os pacientes foram estratificados de acordo com o prognóstico (pelos critérios do International Database Consortium risk-group criteria) em grupo favorável, intermediário e desfavorável, bem como de acordo com a linha de tratamento (virgens de tratamento vs. tratamento prévio com inibidores de tirosina kinase). A eficácia das terapias era acessada por exames de imagem a cada 6 semanas (tomografia computadorizada ou ressonância nuclear magnética).
O desfecho primário do estudo era sobrevida livre de progressão (SLP), definida pelo intervalo entre a randomização dos pacientes até a primeira progressão de doença ou morte do paciente. Os desfechos secundários eram sobrevida global (SG), taxa de controle da doença e taxa de resposta objetiva. De Julho de 2017 até Novembro de 2018, 254 pacientes foram recrutados, e destes um total de 60 foram randomizados, 33 para receber savolitinibe e 27 para receber sunitinibe. As características demográficas dos dois grupos eram equilibradas. A maioria dos pacientes recebeu as terapias do estudo em 1ª linha de tratamento (88%), tinha Karnofsky performance status entre 90-100% (77%) e tinha risco prognóstico intermediário pelos critérios de risco (65%).
A mediana de SLP nos pacientes do grupo que recebeu savolitinibe foi de 7.0 meses vs. 5.6 meses nos pacientes que receberam sunitinibe (HR 0.71, 95% IC, 0,4 – 1.4 meses, p=0.31). A mediana de SG não foi alcancada em pacientes do grupo savolitinibe e foi de 13.2 meses no grupo sunitinibe (HR 0.51, 95% IC, 0,2 – 1.2, p=0.11). A taxa de resposta objetiva foi de 27% (9/33) em pacientes do grupo savolitinib e de 7% nos pacientes do grupo sunitinibe, sendo todas respostas parciais, em ambos os grupos. Devido aos poucos eventos, o estudo não pôde calcular a duração mediana de resposta nessa análise dos dados.
Em relação aos efeitos adversos, esse estudo demonstrou que o savolitinibe foi seguro em pacientes com CCRncc do subtipo papilífero sendo efeitos adversos mais comuns relacionados a essa terapia edema periférico (33%), aumento de creatinina (27%), aumento de AST (24%) e aumento de ALT (24%). O perfil de toxicidades do sunitinibe não diferiu dos estudos anteriores sendo anemia (44%), náusea (33%) diminuição do apetite (30%), plaquetopenia (26%) e síndrome mão-pé (26%) as toxicidades mais frequentes. Menos pacientes necessitaram de interrupção da medicação devido a efeitos adversos com savolitinibe (24%) comparado a sunitinibe (52%). Houve 3 mortes.

Efficacy of Savolitinib vs Sunitinib in Patients With MET-Driven Papillary Renal Cell Carcinoma The SAVOIR Phase 3 Randomized Clinical Trial. Choueiri T, et al. JAMA Oncol. Published online May 29, 2020. doi:10.1001/jamaoncol.2020.2218
Eficácia do Savolitinibe vs. Sunitinibe em pacientes com Carcinoma de Células Renais Papilífero com alterações de MET – Estudo SAVOIR, estudo de fase 3 randomizado

Comentário do avaliador científico:
- O CCRncc é uma doença órfã de terapias eficazes. Um dos motivos é a dificuldade de realizar estudos clínicos com esses pacientes haja visto a heterogeneidade dos diferentes subtipos histológicos. Dessa forma, esse estudo tem grande mérito em avaliar de maneira randomizada uma nova terapia para esse grupo de pacientes.
- Apesar do benefício numérico em termos de SLP e SG não ser estatisticamente significativo, os resultados são animadores e talvez, se o estudo tivesse um poder estatístico maior com maior número de pacientes, a diferença entre as duas medicações seria demonstrada estatisticamente. Os resultados em taxa de resposta objetiva são animadores e foram mais de 3 vezes maior nos pacientes que receberam savolitinibe.
- Os resultados desse estudo abrem novas possibilidades para novos estudos avaliando savolitinibe em pacientes com CCRncc com alterações em MET. Estudos avaliando essa medição em diferentes combinações devem ser realizadas nos próximos anos.

Avaliador científico:
Dr. Pedro Isaacsson Velho
Oncologista Hospital Moinhos de Vento, Porto Alegre. Coordenador Institucional de Pesquisa em Oncologia do Hospital Moinhos de Vento, Porto Alegre. Adjunct Assistant Professor Johns Hopkins University, Baltimore.