SBOC REVIEW
Eficácia e segurança de selpercatinibe em pacientes com tumores sólidos agnósticos (não-pulmonares e não-tireoidianos) com fusão do gene RET (LIBRETTO-001): estudo aberto, fase 1/2, “basquete”
Resumo do artigo:
A medicina de precisão tem transformado e personalizado o tratamento dos tumores sólidos. Estudos tipo “basket” agrupam diversos tipos de tumores com determinada alteração gênica específica em comum com a finalidade de testar tratamentos alvo-dirigidos.
Fusões do gene RET são raras. A maioria dos casos é representada pelo câncer de pulmão não-pequenas células (CPNPC) e pelo carcinoma indiferenciado ou papilífero de tireoide. Porém a fusão do RET pode ser observada em <1% de outros tipos tumorais, como tumores de mama, gastrointestinais, ovário, próstata e glândula salivar.
Selpercatinibe, inibidor seletivo da tirosina-quinase do RET com penetração do sistema nervoso central (SNC), foi aprovado pelo FDA em 2020 para o tratamento do câncer de pulmão (após progressão à primeira linha) com fusão do RET após eficácia observada no estudo de fase 1/2 LIBRETTO-001. O estudo LIBRETTO-001 envolveu 360 pacientes com CPNPC, 65 com carcinoma de tireoide e 45 pacientes com outros tipos tumorais.
O presente estudo analisa os dados dos 45 pacientes com tumores não-CPNPC e não-carcinoma de tireoide e fusão do gene RET do estudo LIBRETTO-001. Após exclusão de 4 pacientes por critérios de elegibilidade, 41 pacientes foram analisados.
Os pacientes apresentavam idade mediana de 53 anos, com predomínio discreto do sexo feminino (51%). A maioria apresentava doença metastática (95%) e recebeu selpercatinibe como segunda ou mais linhas de tratamento (90%). Cerca de 30% de pacientes foram tratados como terceira ou mais linhas.
Dos pacientes previamente tratados, 82% haviam recebido quimioterapia e 11% inibidores de tirosino-quinase com alguma atividade para inibição da fusão de RET.
Foram identificados 14 tipos tumorais, a maioria de origem gastrointestinal (27% pâncreas, 22% cólon), mas também tumores de glândula salivar (7%), sarcoma (7%), mama (4%) e ovário (2%). Cerca de 58% do dos pacientes apresentavam neoplasias gastrointestinais refratárias.
Foi observada taxa de resposta de 43,9%. Resposta completa foi observada em 2 (5%) pacientes (com tumores primários de intestino delgado e mama). A resposta foi observada em todas as histologias para as quais no mínimo 2 pacientes foram alocados.
A duração mediana de resposta foi de 24,5 meses (IC 95% 9,2 meses - NR) pelo comitê independente (18,4 meses pelo investigador). O tempo mediano para resposta foi de 1,9 meses. Benefício clínico ocorreu em 63,4% dos casos.
A sobrevida livre de progressão mediana foi de 13,2 meses (IC 95% 7,4 – 26,2 meses) pelo comitê independente (11,1 meses pelo investigador), e a sobrevida global foi de 18 meses (IC 95% 10,7 - não atingida).
No momento da análise, 44% dos pacientes continuavam em tratamento com selpercatinibe e 27% se encontravam em tratamento após progressão radiológica devido a benefício clínico.
O perfil de toxicidade foi consistente com os dados prévios, com redução de dose em 31% dos pacientes e descontinuação em 2%. O evento adverso G3 mais comum foi hipertensão (22%), seguido de elevação da alanina aminotransferase (16%) e aspartato aminotransferase (13%). Eventos de quaisquer graus mais comuns foram elevação da alanina aminotransferase (33%) e aspartato aminotransferase e xerostomia (ambos 29%).
Subbiah V, Wolf J, Konda B, et al. Tumour-agnostic efficacy and safety of selpercatinib in patients with RET fusion-positive solid tumours other than lung or thyroid tumours (LIBRETTO-001): a phase 1/2, open-label, basket trial. Lancet Oncol. 2022 Oct;23(10):1261-1273. doi: 10.1016/S1470-2045(22)00541-1.
Eficácia e segurança de selpercatinibe em pacientes com tumores sólidos agnósticos (não-pulmonares e não-tireoidianos) com fusão do gene RET (LIBRETTO-001): estudo aberto, fase 1/2, “basquete”.
Comentário da avaliadora científica:
O estudo LIBRETTO-001 representou avanço significativo para o tratamento do CPNPC com fusão do gene RET, levando à aprovação acelerada do selpercatinibe pelo FDA, em 2020. Nesta atualização verifica-se a eficácia do selpercatinibe para os casos não-CPNPC e não-carcinoma de tireoide. A maioria foi representada por tumores gastrointestinais (pâncreas e cólon) refratários. Os desfechos são bastante relevantes, especialmente quando considerada a baixa ou nula eficácia das terapias opcionais no cenário avaliado.
Ressalta-se que 44% dos pacientes seguem em tratamento. A eficácia do selpercatinibe continua sendo avaliada no estudo LIBRETTO-001.
Baseado nestes resultados, em setembro de 2022 o FDA aprovou em definitivo o uso de selpercatinibe para tratamento de CPNPC e, de forma acelerada, no tratamento agnóstico de tumores sólidos não-CPNPC com fusão do gene RET.
Corrobora-se a importância da identificação de mutações acionáveis nos tumores sólidos. Os tratamentos agnósticos ocupam espaço progressivamente, especialmente por agregarem avanços da medicina de precisão ao tratamento de tumores mais raros, cujo recrutamento por histologia não seria viável para execução de estudos clínicos.
Avaliadora científica:
Dra. Denise Leite
Residência Médica em Oncologia Clínica pela Unifesp
Oncologista clínica no Centro Paulista de Oncologia/Oncoclínicas - SP
