SBOC REVIEW
Elacestranto (degradador seletivo do receptor de estrogênio oral) versus terapia endócrina padrão para câncer de mama avançado RE-positivo, HER2-Negativo: Resultados do Ensaio Randomizado Fase III EMERALD
Resumo do artigo:
A terapia endócrina (TE) associada a inibidores de ciclina 4/6 (iCDK4/6) é a base do tratamento de primeira linha para o câncer de mama avançado positivo para receptor de estrogênio (RE+). No entanto, a maioria das pacientes com câncer de mama metastático RE+ desenvolve resistência, incluindo mutações do receptor de estrogênio (ESR1). Após o tratamento com um iCDK4/6, o fulvestranto como agente único está associado a uma sobrevida livre de progressão (SLP) mediana de aproximadamente 2 meses.
Os novos degradadores seletivos do receptor de estrogênio (SERDs) são atraentes porque podem ser eficazes em casos de mutações do ESR1, além da posologia oral ser mais cômoda comparativamente ao fulvestranto – SERD de administração intramuscular.
O estudo fase III, EMERALD, avaliou o elacestranto - o primeiro SERD oral – versus terapia endócrina padrão (TEP), em câncer de mama RE+/HER2- avançado ou metastático. Para participarem do estudo, os pacientes deveriam ter recebido uma ou duas linhas de TE para câncer de mama avançado ou metastático, tratamento prévio com um iCDK4/6 em combinação com fulvestranto ou inibidor de aromatase (IA). Os pacientes não poderiam ter recebido mais do que uma linha de quimioterapia no cenário paliativo. Os desfechos primários foram SLP na população com intenção de tratamento e nas pacientes com mutação ESR1. As mutações do ESR1 são descritas como um mecanismo de resistência à TE, como tamoxifeno ou IA.
Foram incluídos 477 pacientes. A maioria dos pacientes do grupo TEP recebeu fulvestranto. Dentre os pacientes do estudo, 47,8% apresentavam mutação do ESR1 e a maioria tinha doença visceral. Aos 12 meses, o grupo elacestranto apresentou ganho estatisticamente significativo em SLP em relação ao grupo TEP (22% versus 9%; HR 0,70, IC 95% 0,55 - 0,88). No entanto, os maiores ganhos em SLP foram observadas no subgrupo com mutações ESR1 (HR 0,55; IC 95% 0,39 – 0,77). Os resultados de sobrevida global estão imaturos, mas houve uma tendência a favorecer o elacestranto. A toxicidade mais frequentemente observada com o elacestranto foi a náusea, ocorrendo em 35% dos pacientes. Eventos adversos de grau ≥ 3 foram observados em 7% dos pacientes no braço investigacional e 3% no braço TEP.
Em conclusão, o elacestranto foi o primeiro SERD oral que demonstrou ganho significativo em SLP versus TEP em um estudo randomizado de fase III em pacientes com câncer de mama avançado ou metastático RE+/HER2-, no cenário de segunda ou terceira linha, após progressão com iCDK4/6. Além do estudo ter evidenciado um perfil de segurança previsível e gerenciável consistente com as demais TE. Estes dados representam uma oportunidade aguardada para oferecer uma nova opção efetiva de tratamento de segunda ou terceira linha, incluindo pacientes com câncer de mama que foram submetidos a diversas linhas de tratamento. Além de avançar ainda mais em direção à medicina de precisão no subtipo RE+/HER2- do câncer de mama.
Bidard FC, Kaklamani VG, Neven P, Streich G, Montero AJ, Forget F, Mouret-Reynier MA, Sohn JH, Taylor D, Harnden KK, Khong H, Kocsis J, Dalenc F, Dillon PM, Babu S, Waters S, Deleu I, García Sáenz JA, Bria E, Cazzaniga M, Lu J, Aftimos P, Cortés J, Liu S, Tonini G, Laurent D, Habboubi N, Conlan MG, Bardia A. J Clin Oncol. 2022 May 18: JCO2200338. doi: 10.1200/JCO.22.00338. Epub ahead of print. PMID: 35584336.
Elacestranto (degradador seletivo do receptor de estrogênio oral) versus terapia endócrina padrão para câncer de mama avançado RE-positivo, HER2-Negativo: Resultados do Ensaio Randomizado Fase III EMERALD.
Comentário da avaliadora científica:
O presente estudo atingiu seus desfechos primários em SLP. Dentre todos os pacientes, aqueles que receberam o elacestranto tiveram uma redução de 30% no risco de progressão da doença em relação a TEP (P = 0,0018). Dentre aqueles com mutações no ESR1, o elacestranto alcançou uma redução de 45% no risco de progressão da doença versus a TEP (P = 0,0005).
Apesar do desfecho positivo, é importante destacar que o braço de controle do EMERALD ficou restrito a apenas quatro opções: fulvestranto, anastrozol, letrozol, exemestano e estes tratamentos apresentam pouca atividade no perfil de pacientes elegíveis para o estudo. Em contraste, dados sugerem que o elacestranto tem maior absorção, melhor farmacocinética e maior inibição do RE em comparação com o fulvestranto. Estudos em modelos de camundongos com xenoenxertos de câncer de mama RE+ mostraram maior atividade antitumoral com elacestranto versus fulvestranto.
Uma limitação do estudo é que todos os participantes receberam tratamento prévio com um iCDK4/6. Assim, a eficácia do elacestranto em pacientes sem inibição prévia de CDK4/6 é desconhecida. Estudos futuros estão em andamento para explorar o elacestranto em linhas mais precoces, durante o tratamento e em combinação com outras terapias. Um estudo de fase II está explorando a combinação de elacestranto com abemaciclibe em pacientes com metástases cerebrais e com inibidores de mTOR, bem como inibidores de PI3K.
Avaliadora científica:
Dra. Maria Cristina Figueroa Magalhães
Residência médica em Oncologia Clínica pela Casa de Saúde Sta Marcelina
Doutora pela FMUSP/ICESP (São Paulo-SP)
Professora da Disciplina de Oncologia Clínica da PUC-PR
Chefe da Residência de Oncologia Clínica HUEM (Hospital Universitário Evangélico Mackenzie)
Diretora Científica da Associação Amigas da Mama (AAMA)
Post-Doctoral Fellow - Johns Hopkins Hospital (Breast Cancer Program - Baltimore - MD - USA)
