SBOC REVIEW

Resumo do artigo:

Nos últimos anos o tratamento do carcinoma urotelial metastático evoluiu significativamente com o surgimento de novas modalidades de tratamento, seja por imunoterapia ou por anticorpos conjugados à quimioterapia. Tais opções têm demonstrado ganho de sobrevida e se tornado opções importantes em monoterapia principalmente para pacientes inelegíveis à platina. A avaliação da combinação entre essas drogas é um próximo passo, principalmente para os inelegíveis à platina. O racional para a combinação decorre da possibilidade de liberação de antígenos tumorais por agentes citotóxicos e consequente resposta imunogênica mais robusta com os imunoterápicos.

O estudo aberto, multicêntrico, multicoorte, EV-103 trial, avaliou a combinação de enfortunabe vedotin (conjugado droga-anticorpo anti-nectina-4) e pembrolizumabe (anticorpo monoclonal anti-PD-1) em pacientes com carcinoma urotelial metastático, virgens de tratamento e inelegíveis a platina. Na coorte A (coorte de escalonamento de dose e expansão), avaliada nesta publicação, o objetivo primário do estudo era avaliar a segurança da combinação. Já os objetivos secundários eram controle de doença, taxa de resposta objetiva, duração da resposta, sobrevida livre de progressão e sobrevida global. Biomarcadores exploratórios foram analisados e correlacionados com a resposta ao tratamento.

Quarenta e cinco pacientes foram avaliados na coorte A do estudo. Com relação aos resultados, chama a atenção a taxa de resposta (ORR) de 73 % (IC 95% 58,1- 85,4), sendo 15,6% dos pacientes com resposta completa e 87,9% dos pacientes com tempo médio de resposta em torno de 2,1 meses após o início do tratamento. A taxa de controle da doença foi de 93%. Com seguimento mediano de 24,9 meses, a duração de resposta mediana foi de 25,6 meses e a sobrevida global mediana de 26,1 meses. Tal atividade foi observada independente da expressão de PD-L1 ou Nectina-4, local do tumor primário (trato urotelial superior ou inferior) e metástases hepáticas. Com relação a segurança de uso da combinação, os eventos adversos mais comuns foram neuropatia, rash maculopapular, hiperglicemia, elevação de lipase sanguínea, fadiga e eventos imunomediados. Em 31,1% dos pacientes foi necessário redução de dose para controle de eventos adversos, 24,4% dos pacientes descontinuaram o tratamento e 1 paciente faleceu em decorrência de toxicidade relacionada ao tratamento (disfunção de múltiplos órgãos).

Os dados foram corroborados pela coorte K do mesmo estudo que corresponde ao componente de fase II que incluiu 149 pacientes e comparou enfortumabe vedotin isolado (n=73) ou em combinação com pembrolizumabe (n=76). Os dados foram apresentados na ESMO em 2022, sendo demonstrada taxa de resposta de 45% com o enfortumabe vedotin monodroga e 64% com a combinação com pembrolizumabe.

 

 

Christopher J Hoimes , Thomas W Flaig , Matthew I Milowsky , Terence W Friedlander, Mehmet Asim Bilen , Shilpa Gupta , Sandy Srinivas , Jaime R Merchan , Rana R McKay , Daniel P Petrylak , Carolyn Sasse , Blanca Homet Moreno , Yao Yu, Anne-Sophie Carret , Jonathan E Rosenberg. Enfortumab Vedotin Plus Pembrolizumab in Previously Untreated Advanced Urothelial Cancer. J Clin Oncol. 2023 Jan 1;41(1):22-31. doi: 10.1200/JCO.22.01643. Epub 2022 Aug 30.
Enfortumabe Vedotin associado a Pembrolizumabe em Câncer Urotelial Avançado não Previamente Tratado.

 

Comentário do avaliador científico:

O tratamento de pacientes com câncer urotelial avançado é um desafio na rotina do oncologista. A predominância desta patologia em pacientes idosos, geralmente frágeis e com múltiplas comorbidades restringe as possibilidades terapêuticas. A combinação de quimioterapia com platinas e imunoterapia ainda é o tratamento de escolha atualmente, porém, considerando que cerca de 50% dos pacientes são inelegíveis à platina, muitas vezes temos que escolher tratamentos sabidamente menos eficazes em primeira linha. Nesse cenário, é importante obter boas respostas em primeira linha, pois em grande parte dos pacientes não é possível uma exposição a outras modalidades de tratamento após a progressão da doença. A combinação de enfortumabe vedotin e pembrolizumabe demonstra resultados promissores não só para esse grupo de pacientes, mas abre a possibilidade do uso como primeira linha também em pacientes elegíveis à platina. É a primeira vez que um estudo nesse contexto ultrapassa o limite de 2 anos de sobrevida. O FDA (Food and Drug Administration) concedeu revisão prioritária aos pedidos de licença biológica suplementar para essa combinação e atualmente há estudos fase III avaliando o benefício dessas drogas em pacientes tanto elegíveis como inelegíveis a platina e tanto no cenário metastático como peri-operatório. É importante lembrar que este tratamento não é livre de toxicidade com necessidade em algumas situações de ajustes de dose ou interrupção do tratamento. Entretanto, os dados mostram que na maioria dos casos esses eventos são manejáveis, ocorrendo complicações graves em uma menor parte dos casos. Assim, apesar de inicial e ainda necessitando de resultados confirmatórios em estudos maiores, os resultados obtidos com a combinação de enfortumab vedotin e pembrolizumabe para o carcinoma urotelial avançado são bastante promissores.

 

Avaliador científico:

Dr. Gabriel Machado Leite
Residência Médica em Oncologia Clínicapelo Hospital Universitário de Brasília
Oncologista Clínico – Grupo Oncoclínicas – Brasília -DF