SBOC REVIEW

Resumo do artigo:

O estudo CABINET publicado no NEJM em 16 de setembro de 2024, avaliou o uso de cabozantinibe no tratamento de tumores neuroendócrinos avançados previamente expostos à terapia alvo, terapia com radioligantes ou ambos. O estudo atingiu seu endpoint primário demonstrando ganho em sobrevida livre de progressão, porém dúvidas ainda persistem.

CABINET foi um estudo prospectivo, duplo-cego, randomizado, fase 3, comparando cabozantinibe versus placebo no tratamento de pacientes com tumores neuroendócrinos bem ou moderadamente diferenciados, pancreáticos ou extrapancreáticos.

Os pacientes foram randomizados em uma proporção de 2:1 para receber cabozantinibe 60 mg diário ou placebo. Foram incluídas duas coortes independentes: tumores neuroendócrinos extrapancreáticos e pancreáticos, todos previamente tratados com terapia alvo ou receptores de peptídeos radiomarcados. O desfecho primário foi a sobrevida livre de progressão (SLP), e os secundários incluíram resposta objetiva, sobrevida global (SG) e segurança.

Na população incluída, a maioria dos pacientes apresentava tumor grau 1 ou grau 2, indicando uma população que ainda pode se beneficiar de terapias direcionadas. Quanto às terapias anteriores, a maioria recebeu análogos de somatostatina (93% no grupo extrapancreático e 98% no pancreático). Além disso, 72% e 80% foram tratados com everolimus, e 60% e 59% receberam Lu-177 dotatate. No grupo de tumores pancreáticos, 67% também usaram temozolomida, demonstrando uma população politratada que carece de novas opções terapêuticas.

Na população com tumores extrapancreáticos (n=203), a SLP mediana foi de 8,4 meses com cabozantinibe versus 3,9 meses com placebo (HR 0,38; IC 95%, 0,25 – 0,59; p<0,001). No grupo pancreático (n=95), a SLP mediana foi de 13,8 meses versus 4,4 meses (HR 0,23; IC 95%, 0,12 – 0,42; p<0,001). A taxa de resposta objetiva foi de 5% e 19% para cabozantinibe nos coortes extrapancreático e pancreático, respectivamente, comparado a 0% no grupo placebo.

Após um seguimento médio de 24,2 meses, a SG na população extrapancreática foi de 21,9 meses com cabozantinibe versus 19,7 meses com placebo (HR 0,86; IC 95%, 0,56 – 1,31). No grupo pancreático, a SG mediana foi de 40,0 meses versus 31,1 meses (HR 0,95; IC 95%, 0,45 – 2,00), sem diferença estatisticamente significativa entre os grupos.

Os eventos adversos de grau ≥3 ocorreram em 62-65% dos pacientes com cabozantinibe, contra 23-27% no placebo. Os mais comuns foram hipertensão, fadiga, diarreia e eventos tromboembólicos, sendo consistentes com o perfil de segurança conhecido da droga.

O estudo CABINET demonstrou que cabozantinibe melhora significativamente a sobrevida livre de progressão em tumores neuroendócrinos avançados previamente tratados. Embora não tenha demonstrado ganho significativo em SG até o momento, configura-se como uma opção terapêutica importante, com perfil de segurança gerenciável.

Comentários da avaliadora científica:

Os tumores neuroendócrinos apresentam grande heterogeneidade, tanto entre diferentes pacientes quanto no mesmo indivíduo. Esse aspecto é relevante, pois tumores bem diferenciados podem coexistir com componentes de maior agressividade, tornando seu manejo clínico desafiador. No estudo CABINET, a heterogeneidade da população incluída quanto aos sítios primários e graus de diferenciação pode dificultar a interpretação dos resultados. Por outro lado, aumenta a gama de cenários possíveis para uso desta droga.

A escolha do placebo como comparador pode ser questionada, uma vez que opções terapêuticas como inibidor de mTOR e quimioterapia citotóxica já demonstraram eficácia nesse cenário. Embora os tumores neuroendócrinos sejam geralmente indolentes, o que justifica uma estratégia menos agressiva, existem alternativas que poderiam ter sido consideradas como braço comparador ativo. Em contrapartida, este estudo permitiu crossover.  A decisão de permitir essa estratégia se justifica, visto que estudos prévios de fase 2 já haviam demonstrado benefício clínico do cabozantinibe. No entanto, essa abordagem reduz a capacidade de avaliar seu real impacto na sobrevida global.

Por fim, os dados apresentados pelo estudo CABINET são positivos e lançam o cabozantinibe como uma possibilidade terapêutica importante no tratamento de tumores neuroendócrinos avançados.

Citação: Chan JA, Geyer S, Zemla T, Knopp MV, Behr S, Pulsipher S, et al. Phase 3 Trial of Cabozantinib to Treat Advanced Neuroendocrine Tumors. N Engl J Med. 2025 Feb 13;392(7):653-665. doi: 10.1056/NEJMoa2403991. Epub 2024 Sep 16. PMID: 39282913; PMCID: PMC11821447.

Avaliadora científica:

Dra. Camilla Vieira de Rebouças

Oncologista Clínica pelo Instituto Brasileiro de Controle do Câncer (IBCC) – São Paulo/SP

Docente no Centro Universitário São Camilo, supervisora do programa de residência em Oncologia Clínica e pesquisadora do Núcleo de Pesquisa IBCC – São Paulo/SP

Mestre em Saúde pela FMABC

Cidade de Atuação: São Paulo/SP