SBOC REVIEW

Resumo do artigo:

Inibidores de FGFR estão aprovados para o tratamento de carcinoma urotelial localmente avançado ou metastático e colangiocarcinoma com alterações em FGFR. Em estudo fase 2 previamente publicado no New England Journal of Medicine em 2019, o agente oral Erdafitinibe demonstrou atividade antitumoral em pacientes com carcinoma urotelial avançado previamente expostos à quimioterapia a base de platina e com alterações pré-especificadas em FGFR, com taxa de resposta objetiva de 40%.

No estudo RAGNAR, fase II de braço único, o inibidor de tirosina quinase Erdafitinibe foi avaliado na dose inicial de 8 mg com possibilidade de titulação para 9 mg, com base na concentração sérica de fosfato, em pacientes com tumores sólidos avançados (exceto carcinoma urotelial) que albergam mutações ou fusões pré-definidas em FGFR 1-4 e que haviam apresentado progressão de doença a terapias padrões previamente. O Erdafitinibe é um potente e seletivo inibidor de tirosina quinase FGFR 1-4.

O desfecho primário do estudo era taxa de resposta, avaliada por RANO (para tumores em SNC) e RECIST 1.1 (para os demais tumores sólidos), de acordo com comitê de revisão independente. E os desfechos secundários eram duração de resposta, taxa de controle de doença, taxa de benefício clínico, sobrevida livre de progressão, sobrevida global, segurança e taxa de resposta objetiva avaliada pelo investigador.

Foram incluídos 217 pacientes e todos haviam recebido pelo menos uma linha de tratamento sistêmico prévio, com a mediana de duas linhas e 46% dos pacientes receberam três ou mais linhas de tratamento prévio. Respostas ao Erdafitinibe foram observadas entre 16 tipos de tumor, incluindo tumores em SNC, cabeça e pescoço, torácicos, gastrointestinais e ginecológicos. 159 pacientes apresentaram redução da carga tumoral e 64 apresentaram resposta objetiva (30%; intervalo de confiança 95% 24 – 36). Destes, 6 pacientes (3%) apresentaram resposta completa e 58 (27%) apresentaram resposta parcial. A duração mediana de resposta foi de 6,9 meses, com taxa de controle de doença em 160 pacientes (74%) e taxa de benefício clínico em 99 (46%). A mediana de sobrevida livre de progressão foi de 4,2 meses e a mediana de sobrevida global foi de 10,7 meses. A taxa de resposta objetiva avaliada pelo investigador foi consistente com os achados do comitê de revisão independente (25%; intervalo de confiança 95% 20 – 32).

Os eventos adversos de graus 3 a 5 de qualquer causa ocorreram em 158 dos 217 pacientes (70%). Relacionados ao Erdafitinibe, eventos adversos grau 3 ou mais ocorreram em 100 pacientes (46%), sendo os mais frequentes: estomatite em 25 (12%), síndrome de eritrodisestesia palmoplantar em 12 (6%) e hiperfosfatemia em 11 pacientes (5%). A retinopatia serosa central, evento adverso de interesse especial, ocorreu em 31 pacientes (14%), sendo apenas 1 de grau 3. Eventos adversos relacionados ao tratamento que motivaram redução de dose, interrupção de dose ou descontinuação do tratamento foram observados, respectivamente, em 136 (63%), 162 (75%) e 22 (10%) dos 217 pacientes.

Como conclusão, este estudo fase 2 demonstrou que o tratamento com Erdafitinibe apresentou benefício clínico em pacientes com tumores sólidos avançados com alterações de suscetibilidade de FGFR que esgotaram outras opções terapêuticas, em cenário de terapia agnóstica.

 

Comentário do avaliador científico:

O avanço da medicina de precisão levou à mudança de paradigma na oncologia, com o desenvolvimento de tratamento guiado por biomarcador, independente do tipo histológico. Até o momento, estão aprovadas terapias agnósticas pelo FDA para tumores com deficiência de enzimas de reparo do DNA/instabilidade de microssatélite, elevada carga mutacional, fusões de NTRK, mutação BRAF V600E e fusão de RET.

O Erdafitinibe foi o primeiro inibidor de FGFR aprovado para tratamento (carcinoma urotelial), e o estudo RAGNAR é o primeiro a demonstrar atividade antitumoral desse agente em tumores de histologias distintas com alterações de FGFR. Cabe destacar que o benefício clínico foi observado em cenários com opções terapêuticas limitadas, como câncer de pâncreas, em que foi demonstrada TRO de 56%.

O acúmulo de alterações genômicas após múltiplas falhas de tratamento pode limitar a resposta ao tratamento. No estudo, 70% dos pacientes não apresentaram resposta objetiva, e é possível que esse achado se relacione ao fato de 46% dos pacientes terem recebido 3 ou mais linhas de tratamento prévio.

O benefício clínico demonstrado no estudo RAGNAR confirma que a terapia alvo pode ter atividade antitumoral agnóstica em população selecionada por biomarcador.

 

Citação: Pant S, et al. Erdafitinib in patients with advanced solid tumours with FGFR alterations (RAGNAR). Lancet Oncol. Published online August, 2023. doi: 10.1016/S1470-2045(23)00275-9

 

Avaliador científico:

Dr. Mauricio Baptista Pereira

Oncologia Clínica pelo Instituto do Câncer do Estado de São Paulo (ICESP)

Atual: Oncologista Clínico do grupo Oncoclínicas-ES / NEON (Núcleo Especializado em Oncologia) e HEVV (Hospital Evangélico de Vila Velha) – ES