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SBOC REVIEW

ESMO 2017 — Melanoma

Abstract 1 – J. Weber. Adjuvant therapy with nivolumab versus ipilimumab after complete resection of stage III/IV melanoma: A randomized, double-blind, phase 3 trial (CheckMate 238).
No estudo CheckMate-238, cujos resultados foram apresentados na sessão presidencial, pacientes com melanoma em estádio III B-C ou IV (AJCC sétima edição), após ressecção completa (n = 906), foram randomizados 1:1 para tratamento adjuvante com nivolumabe, 3 mg/kg a cada 14 dias por até 12 meses, ou ipilimumabe, 10 mg/kg a cada 21 dias por quatro doses, e após a cada 12 semanas, por até 12 meses, tendo sobrevida livre de recorrência como desfecho primário. Após seguimento mínimo de 18 meses, observou-se maior proporção de pacientes livres de recorrência de doença em 18 meses dentre aqueles tratados com nivolumabe (66% vs 53%; HR 0,65; IC 95% 0,51-0,83; p < 0,001), com benefício mantido irrespectivamente da expressão de PD-L1 ou presença de mutação do BRAF. O uso de nivolumabe também resultou em menor incidência de eventos adversos grau 3-4 (14,4% vs 45,9%) e menor taxa de descontinuação do tratamento devido a toxicidades. O estudo foi publicado simultaneamente no The New England Journal of Medicine. 

Comentário: Trata-se do primeiro estudo a demonstrar impacto favorável com o uso de agentes anti-PD-1 no contexto adjuvante e, ainda que dados de sobrevida global sejam aguardados, tais resultados potencialmente terão implicação na prática clínica em um curto intervalo de tempo.

 

Abstract 2 – A. Haushild. COMBI-AD: Adjuvant dabrafenib (D) plus trametinib (T) for resected stage III BRAF V600E/K–mutant melanoma.
Também destaque na sessão presidencial, o estudo COMBI-AD avaliou o impacto do tratamento adjuvante com a combinação de dabrafenibe e trametinibe por até 12 meses em pacientes (n = 870) com melanoma estádio IIIA-C (com doença linfonodal > 1mm) e presença da mutação V600E ou V600K do gene BRAF. O estudo atingiu seu objetivo primário ao demonstrar um benefício em sobrevida livre de recorrência naqueles tratados com terapia-alvo adjuvante, com proporção de pacientes livres de recidiva de doença em três anos de 58% vs 39% (HR 0,47; IC 95% 0,39-0,58; p < 0,001), mantido essencialmente em todos os subgrupos. A primeira análise interina de sobrevida global (SG) demonstrou ainda tendência a benefício em SG, porém sua magnitude não cruzou o valor predefinido para interrupção do estudo nesse momento (proporção de pacientes vivos em três anos: 86% vs 77%; HR 0,57; IC 95% 0,42-0,79; p < 0,0006). O estudo foi publicado simultaneamente no The New England Journal of Medicine.

Comentário: De forma análoga ao estudo CheckMate-238, os resultados sugerem ganhos com o uso de terapias aprovadas para pacientes com doença avançada (nesse caso inibidores do BRAF e MEK) no contexto adjuvante, e também encerram o potencial de modificar a prática vigente.

 

Abstract 3 – K. Lewis. BRIM8: a randomized, double-blind, placebo-controlled study of adjuvant vemurafenib in patients (pts) with completely resected, BRAFV600+ melanoma at high risk for recurrence.
No terceiro estudo apresentado na mesma sessão presidencial, pacientes com melanoma estádio II de alto risco e estádio III A-B (coorte 1) ou estádio IIIC (coorte 2) e presença de mutação V600 do gene BRAF (n = 498) foram randomizados para 52 semanas de tratamento com vemurafenibe, 960 mg 2x/dia, em monoterapia ou placebo. O estudo foi concebido tendo sobrevida livre de recorrência (SLR) como desfecho primário, porém previa uma análise hierárquica da coorte 2 (estádio IIIC apenas) antes da coorte 1.

Comentário: Apesar de demonstrar atividade do tratamento adjuvante, sobretudo em pacientes incluídos na coorte 1, o estudo não atingiu seu desfecho primário ao não demonstrar ganho estatisticamente significativo em SLR em pacientes tratados com vemurafenibe na coorte 2. Dados de sobrevida global não foram apresentados até o momento.

 

Abstract 4 – A. Ribas. KEYNOTE-022 update: phase 1 study of first-line pembrolizumab (pembro) plus dabrafenib (D) and trametinib (T) for BRAF-mutant advanced melanoma.
No estudo KEYNOTE-022, pacientes com melanoma avançado e presença de mutação V600E ou V600K do gene BRAF foram tratados com a combinação de dabrafenibe (inibidor do BRAF), trametinibe (inibidor do MEK) e pembrolizumabe (anticorpo monoclonal anti-PD-1). Após inclusão de 15 pacientes e seguimento de aproximadamente 20 meses, observou-se taxa confirmada de resposta de 67% (com 13% de respostas completas), e mediana de duração de resposta não atingida. Todavia, a incidência de eventos adversos de grau 3 ou 4 foi de 73% (11/15), com destaque para ocorrência de febre e elevação de transaminases.

Comentário: Ainda que a combinação de terapia-alvo e imunoterapia figure como estratégia em teoria atraente para pacientes com melanoma avançado e mutação do gene BRAF, a toxicidade demonstrada nesse estudo foi preocupante, e estudos randomizados são aguardados para melhor definição do papel dessa abordagem.

 

Abstract 5 – O. Hamid. Epacadostat Plus Pembrolizumab in Patients with advanced melanoma: phase 1 and 2 efficacy and safety results from ECHO-202/KEYNOTE-037.
Foram apresentados resultados atualizados do estudo de fase 1/2 ECHO-202/KEYNOTE-037, no qual pacientes com melanoma avançado (n = 65) não previamente tratados com bloqueadores de correceptores imunes receberam pembrolizumab associado epacadostat, um inibidor da indoleamina 2,3 deoxigenase (IDO-1). A combinação demonstrou perfil de segurança favorável, com incidência de eventos adversos graus 3-4 de 20%, e taxa de resposta objetiva de 56% dentre 63 pacientes avaliáveis, duradouras na maior parte dos casos, incluindo 14% de respostas completas. A proporção de pacientes livres de progressão em 18 meses foi de 49%.

Comentário: Por conta dos sinais de eficácia demonstrados nesse estudo de fase 1/2 e, sobretudo, tolerância, trata-se de combinação promissora para o tratamento de pacientes com melanoma avançado, e resultados do estudo de fase 3 avaliando epacadostat em combinação ao pembrolizumab são aguardados.

 

Rodrigo Munhoz, MD
Médico oncologista especialista em Sarcomas/Tumores Cutâneos do Centro de Oncologia-Hospital Sírio-Libanês e Instituto do Câncer do Estado de São Paulo, FMUSP, vice-presidente para Educação da Sociedade Brasileira de Oncologia Clínica, gestão 2017-2019