SBOC REVIEW

Na edição ESMO 2021, os estudos selecionados sobre sarcoma foram:

#LBA59: Apesar de inúmeras tentativas prévias, a pedra angular do tratamento de pacientes com sarcoma metastático ou irressecável segue sendo o uso de adriamicina isolada. Sua combinação com ifosfamida em suas diversas formulações, produziu aumento na taxa de resposta porem sem ganho em sobrevida global (SG). Isso era particularmente importante em leiomiossarcoma, uma histologia conhecida pela sua menor sensibilidade a Ifosfamida. Estudos prévios já mostravam que a combinação de doxorrubicina com outras formulações, como Dacarbazina, era ativa. Trabectedina é uma droga conhecida no cenário oncológico com sua eficácia comprovada em câncer de ovário e em sarcomas, especialmente em lipossarcoma mixóide. O estudo de fase II já demonstrava um racional para combinação com doxorrubicina, com aumento de sobrevida livre de progressão (SLP) e importante SG. Neste estudo fase III, apresentado pelo grupo francês de sarcomas, realizado com pacientes portadores de leiomiossarcoma metastático ou irressecável, houve reafirmação dos dados prévios com importante aumento de SLP (12,2 x 6,2 meses, RR: 0,41) além de aumento com taxa de resposta (37% x 13%), SG (30,5 x 24,1 meses, RR: 0,73) e SLP secundária (SLP2: 26,4 x 13,5 meses, RR: 0,48), classificada como o tempo entre randomização até progressão, terapia subsequente ou morte. Esses ganhos foram a despeito do uso de trabectedina em 40% dos pacientes no braço com doxorrubicina isolada após progressão. Houve aumento na toxicidade e aumento na descontinuação do tratamento nos pacientes na combinação porem com um perfil de toxicidade, na maioria das vezes, manejável. São dados robustos que favorecem o uso da combinação em pacientes com bom performance status, principalmente sintomáticos ou onde há necessidade de aumento de resposta e o tratamento cirúrgico pode ser considerado (“neoadjuvância”).

#15200: É conhecido que cerca de 15% dos pacientes portadores de GIST não apresentam mutações conhecidas em KIT ou PDGFR sendo assim classificados como selvagem. Esse subtipo não apresenta sensibilidade ao imatinibe. Além disso, geralmente esses pacientes não são contemplados nos principais estudos. Trata-se de subtipo órfão de informações prospectivas relacionado a eficácia terapêutica. Neste estudo, apesar do término precoce devido ao baixo recrutamento, foi demonstrado que regorafenibe na dose de 160 mg por 21 dias em ciclos de 28 dias é uma droga ativa com uma taxa de controle de doença em 12 semanas de 86% e uma SLP de 10,8 meses. Chama a atenção que quase 50% dos pacientes inicialmente classificados como GIST selvagem por análise local forem posteriormente classificados como mutados por NGS, demonstrando a necessidade de confirmação por métodos mais sensíveis e modernos neste subgrupo de pacientes.

Os estudos selecionados sobre tumores cutâneos foram:

#LBA3_PR: O tratamento adjuvante de melanoma para pacientes com estadio III foi muito bem estabelecido após os estudos KN 054, CK 238 e COMBI-AD, onde pacientes com acometimento linfonodal acima de 1 mm apresentaram ganho em sobrevida livre de recidiva (SLR). Sabe-se que pacientes sem acometimento linfonodal, porém com melanomas espessos (estadio II B e IIC), apresentam prognóstico muito semelhante ao de pacientes com estadios IIIA-B, criando assim todo um racional para o uso de imunoterapia nesta população. Neste estudo, os pacientes foram randomizados para pembrolizumab ou placebo por um ano. Foi observado um ganho de 35% (RR 0,65) em SLR, favorecendo o braço da imunoterapia. O perfil de toxicidade foi semelhante a estudos prévios neste contexto. Esse estudo vem comprovar a necessidade de tratamento precoce para essa populacão, além de trazer novas perguntas, como o papel da pesquisa de linfonodo sentinela.

#10360 RELATIVITY-047: Durante a ASCO 2021, foram apresentados os dados iniciais que demonstravam um aumento na SLP favorecendo o braço da imunoterapia combinada (RR: 0,75). Nesta atualização, temos a apresentação de dados da SLP2, com superioridade para o braço com anti-LAG3 (RR: 0,77), com uma mediana SLP2 não alcançada para a combinação versus 20 meses para nivolumabe isolado, às custas de um leve incremento na toxicidade (efeitos adversos G3/4 de 18,9% x 9,7%) se transformando em uma clara opção para primeira linha de tratamento. Alguns estudos a serem iniciados ou apresentados vão nos trazer algumas informações valiosas como qual será o papel da combinação do anti-PD-1 com anti-LAG3 no cenário adjuvante e neoadjuvante.

#10400: Um dos grandes problemas da combinação entre anti-CTLA4 e anti-PD-1 foi sua toxicidade. Em estudos como CheckMate 067, a taxa de eventos adversos graus 3/4 gira em torno de 59%. Em uma tentativa de redução dos eventos adversos (EA), mantendo eficácia, outras alternativas posológicas foram estudadas. No estudo CheckMate 511, a dose de ipilimumabe foi reduzida a 1 mg/kg e a do Nivolumabe foi de 3 mg/kg. Neste estudo, a taxa de eventos adversos foi em torno de 34%. Além disso, dados de biomarcadores dos estudos CheckMate 064 e 067 mostravam que a presença de IL-6 se correlacionava negativamente com eficácia e sobrevida. Além disso, o bloqueio de IL-6 era capaz de reverter toxicidades imunomediadas refratárias ao uso de corticoides. Baseado nesse racional, foi desenhado esse estudo de avaliação da combinação de tocilizumabe 4mg/kg a cada 6 semanas, um inibidor de IL-6, com ipilimumabe e nivolumabe aos moldes do estudo CheckMate 511. Foi observado uma taxa de resposta de 58% com uma redução no número de EA de graus 3/4 para em torno de 17%, demonstrando a eficácia em redução de toxicidade e dados eficácia bastante encorajadores. Por fim, dados preliminares mostram que níveis elevados de IL-8 na semana 7 se correlacionam com ausência de resposta ao tratamento, criando uma oportunidade terapêutica a ser testada em futuros ensaios.

 

Referências:

LBA59 - Pautier P, Italiano A, Piperno-Neumann S, et al. 3LMS-04 study: A randomised, multicenter, phase III study comparing doxorubicin alone versus doxorubicin with trabectedin followed by trabectedin in non-progressive patients as first-line therapy, in patients with metastatic or unresectable leiomyosarcoma - A French Sarcoma Group study. Annals of Oncology (2021) 32 (suppl_5): S1283-S1346. 10.1016/annonc/annonc741.

1520O - Martin Broto J, Valverde C, Hindi N, et al. REGISTRI: Regorafenib in first-line of KIT/PDGFR wild type advanced GIST: Capatalize the A Spanish (GEIS), Italian (ISG) and French Sarcoma Group (FSG) phase II trial. Annals of Oncology (2021) 32 (suppl_5): S1111-S1128. 10.1016/annonc/annonc712.

LBA3_PR - Luke JJ, Rutkowski P, Queirolo P, et al. Pembrolizumab versus placebo after complete resection of high-risk stage II melanoma: Efficacy and safety results from the KEYNOTE-716 double-blind phase III trial. Annals of Oncology (2021) 32 (suppl_5): S1283-S1346. 10.1016/annonc/annonc741.

1036O - FS Hodi, Tawbi HA, Lipson EJ, et al. Relatlimab (RELA) + nivolumab (NIVO) vs. NIVO in previously untreated metastatic or unresectable melanoma: Additional efficacy in RELATIVITY-047. Annals of Oncology (2021) 32 (suppl_5): S867-S905. 10.1016/annonc/annonc706.

1040O - Weber JS, Muramatsu T, Hamid O, et al. Phase II trial of ipilimumab, nivolumab and tocilizumab for unresectable metastatic melanoma. Annals of Oncology (2021) 32 (suppl_5): S867-S905. 10.1016/annonc/annonc706.

 

Avaliador científico:

Dr. Cícero Luiz Martins
Oncologista clínico pelo INCA
Oncologista Clinico do Instituto Nacional do Câncer e do Américas Oncologia