SBOC REVIEW

Quimiorradioterapia concomitante seguida de cisplatina-gemcitabina versus cisplatina-5-fluorouracil adjuvante para carcinoma de nasofaringe N2-3: estudo multicêntrico, aberto, randomizado, controlado, fase 3.

Tang et al. Concurrent chemoradiotherapy followed by adjuvant cisplatin-gemcitabine versus cisplatin-5-fluorouracil chemotherapy for N2-3 nasopharyngeal carcinoma: A multicentre, open-label, randomised, controlled, phase 3 trial.

Trata-se de um estudo fase 3 que avaliou dois esquemas de quimioterapia adjuvante em carcinoma de nasofaringe (tipo II e III pela OMS) com acometimento linfonodal extenso (N2-3). Foram randomizados 240 pacientes para receber quimiorradioterapia (QRT) padrão com cisplatina seguido de cisplatina e gemcitabina (GP) a cada 3 semanas versus cisplatina e 5-FU (PF) a cada 4 semanas, ambos por 3 ciclos. O tempo para início da adjuvância foi de 4 semanas, baseando-se em estudos prévios onde pacientes com carga de EBV positiva após 6-8 semanas do término da radioterapia não se beneficiaram da quimioterapia adjuvante. As características dos pacientes foram bem balanceadas entre os grupos destacando-se a alta prevalência de carcinoma de nasofaringe tipo III pela OMS e maior proporção de pacientes com carga de EBV < 2000 (cópias de DNA/mL). O desfecho primário foi sobrevida livre de progressão em 3 anos (SLP 3a). O estudo demonstrou superioridade do esquema GP versus PF com SLP 3a de 83,9% vs. 71,5% (HR 0,54; IC 95% 0,32 – 0,93; p = 0,023). A taxa de resposta objetiva foi de 96,7% versus 97,5%, respectivamente. No grupo GP os pacientes experimentaram menores taxas de recorrência à distancia e local, entretanto, não houve diferença na sobrevida global em 3 anos. Com relação à aderência ao tratamento, 95,0% no grupo GP e 92,5% no grupo PF receberam > 200 mg/m2 de cisplatina no tratamento concomitante e, 61,7% no grupo GP e 76,7% no grupo PF completaram 3 ciclos da adjuvância. A incidência de efeitos colaterais, principalmente hematológicos, foram maiores no grupo experimental, chegando a 31,6% de neutropenia grau 3, porém, sem diferença em toxicidades a longo prazo. Como conclusão, o esquema de adjuvância com GP foi superior ao PF em sobrevida livre de progressão com toxicidades manejáveis. Precisamos aguardar um período maior de seguimento para avaliar o impacto em sobrevida global. Levanta-se ainda a questão do papel desse resultado, uma vez que, a tendência é tratar esse grupo de pacientes com estratégias neoadjuvantes (quimioterapia e imunoterapia).

Quimioterapia de indução seguida de radioterapia versus quimiorradioterapia concomitante baseada em cisplatina para carcinoma de nasofaringe localmente avançado: estudo aberto, de não inferioridade, randomizado, fase 3.

Chen et al. Induction chemotherapy plus radiotherapy alone versus cisplatin-based concurrent chemoradiotherapy in locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma: An open-label, non-inferiority, randomized phase 3 trial.

Este estudo avaliou pacientes com carcinoma de nasofaringe localmente avançado (T1-4N2-3 e T3-4N0-1) para receber cisplatina-gemcitabina de indução seguida de radioterapia versus QRT concomitante baseada em cisplatina. Trata-se de um desenho de não inferioridade onde a margem definida foi de 10% e o desfecho primário foi sobreviva livre de falha em 2 anos (SLF 2a). Foram, então, randomizados 249 pacientes (1:1) para receber gemcitabina (1000 mg/m²) e cisplatina (80 mg/m²) por 2 ciclos seguidos de IMRT isoladamente ou IMRT com cisplatina semanal (40 mg/m²) por até 7 ciclos. O maior percentual foi de pacientes foram T3-4 e N2, com carga de EBV < 4000 (cópias de DNA/mL) em mais de 70% dos casos em ambos grupos e com exclusão de pacientes com tumores tipo I pela OMS. O follow-up mediano foi de 60 meses. A SLF 2a foi 90,2% no grupo intervenção versus 86,3% no grupo controle, com HR 0,818 (IC 95% 0,479 – 1,397; p = 0,494) e diferença absoluta de 3,9%. Não foram observadas diferenças significativas entre os grupos na sobrevida global, recidiva locorregional ou metástase à distância. Em comparação com o grupo controle, ocorreram menos eventos adversos grau ≥ 3 no grupo intervenção (47,5% vs 61,5%; p = 0,015), incluindo leucopenia, anemia, mucosite, náusea e disfagia. O grupo IMR isolada obteve índices de qualidade de vida significativamente melhores durante o tratamento e após curtos períodos da IMRT, incluindo domínios do estado de saúde global, funcionamento físico, fadiga, náuseas e vômitos, dor e perda de apetite. Quimioterapia de indução com gemcitabina e cisplatina mais IMRT isoladamente foi não inferior em SLF 2a quando comparado à IMRT com cisplatina concomitante atingindo seu desfecho primário. Portanto, um estudo positivo de desintensificação de tratamento favorecendo a qualidade de vida que pode ser uma alternativa de tratamento para pacientes com carcinoma de nasofaringe localmente avançado.

Eficácia e segurança da combinação de durvalumabe e carboplatina-paclitaxel semanal para pacientes com carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço recidivados ou metastáticos em primeira linha: FRAIL-IMMUNE trial

Fayette et al. Results of the multicenter phase II FRAIL-IMMUNE trial evaluating the efficacy and safety of durvalumab combined with weekly paclitaxel carboplatin in first-line in patients (pts) with recurrent/metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck (R/M SCCHN) not eligible for cisplatin-based therapies. (abstr 6003)

O estudo clínico fase II de braço único FRAIL-IMMUNE, teve como objetivo avaliar o uso da combinação de durvalumabe à carboplatina/paclitaxel semanal na terapia do câncer de cabeça e pescoço recorrente ou metastático, sem tratamento prévio e não elegíveis ao tratamento com cisplatina. Os critérios de inelegibilidade foram baixo clearance de creatinina, comorbidades e idade (> 70 anos). O desfecho primário foi sobrevida global (SG) aos 12 meses, os desfechos secundários foram sobrevida livre de progressão (SLP), tempo para falha do tratamento (TTF), taxa de resposta objetiva e tolerância. Dos 64 pacientes incluídos, o sítio primário mais comum foi orofaringe (37,5%) seguido de laringe (28,1%). Uma proporção de 40,6%, tinham recorrência apenas locorreginal e 29,7% recorrência à distância. A expressão de PD-L1 foi positiva em 76,8% dos pacientes, sendo que 30,4% apresentaram CPS ≥ 20. Em um seguimento mediano de 27,1 meses, a taxa de SG em 12 meses foi de 62,5% (IC 95% 49,5 – 79,3) e a SG mediana foi de 18,0 meses (IC 95% 11,9 – NR). A mediana de SLP foi de 7,0 meses (IC 95% 5,4 – 9,9) e a mediana de TTF foi de 6,0 meses (IC95% 4,7 – 9). A duração mediana da resposta foi de 5,9 meses (IC 95% 3,4 – 9,6). Em relação ao perfil de segurança, 20,3% dos pacientes experimentaram eventos adversos G ≥ 3 relacionados ao durvalumabe. A toxicidade levou à descontinuação permanente ao anti PD-L1 em 3,1% dos pacientes. Trata-se, portanto, de estudo realizado em pacientes frágeis não elegíveis à cisplatina que atingiu seu desfecho primário de SG em 12 meses. A combinação de durvalumabe com carboplatina/paclitaxel semanal foi associada a um perfil de toxicidade favorável. Esses resultados corroboram estudos anteriores que consolidaram o papel da quimioimunoterapia no tratamento do câncer de cabeça e pescoço, sendo essa estratégia uma opção de conduta na prática clínica.

Nivolumabe, paclitaxel e carboplatina neoadjuvantes seguidos de quimiorradioterapia estratificada pela resposta para carcinoma de cabeça e pescoço localmente avançado HPV negativo: DEPEND trial

Rosenberg et al. Neoadjuvant nivolumab, paclitaxel, and carboplatin followed by response-stratified chemoradiation in locoregionally advanced HPV negative head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC): The DEPEND trial

O estudo DEPEND avaliou o papel da quimioimunoterapia neoadjuvante baseada em nivolumabe em combinação com carboplatina e paclitaxel para pacientes com câncer de cabeça e pescoço localmente avançados HPV negativo seguido de QRT e nivolumabe adjuvante. A dose de radioterapia foi estratificada conforme a resposta ao tratamento anterior. Pacientes com resposta ≥ 50% por RECIST 1,1 receberam QRT adaptada na dose de 66Gy com eliminação dos volumes nodais eletivos; e para pacientes com < 50% de resposta receberam QRT na dose padrão de 70-75Gy. O desfecho primário foi a taxa de resposta profunda (DRR) definida como a proporção de pacientes com redução ≥ 50%. Nesse estudo de fase II foram incluídos 36 pacientes dos quais 80% eram fumantes, 39% tinham sitio primário em cavidade oral, 19% orofaringe, 25% laringe/hipofaringe, 78% T3/4, 78% N2/3 e 58% tinham PD-L1 positivo (CPS ≥ 1). A DRR com nivolumabe/quimioterapia foi de 54% (IC 95% 0,37 – 0,72). Com seguimento mediano de 14 meses, a SLP e SG de 2 anos foram de 64% (IC 95% 0,41 – 0,80) e 76% (IC 95% 0,53 – 0,89), respectivamente. A SLP 2a foi de 79% para o grupo QRT com dose adaptada e 46% no grupo QRT padrão; SG 2a foi de 86% e 67%, e controle locorregional foi de 85% e 92%, respectivamente. PD-L1 CPS ≥ 1 e < 1 demonstraram DRR de 75% e 27% (p = 0,01). Com base nesses resultados, a quimioimunoterapia neoadjuvante baseada em nivolumabe levou a respostas profundas, e a QRT adaptada à resposta foi associada a sobrevida favorável e controle locorregional. A expressão de PD-L1 foi preditiva de resposta profunda à terapia neoadjuvante baseada em nivolumabe. Cabe ressaltar que o seguimento ainda é pequeno e com um número modesto de pacientes.

 

Tang et al. Concurrent chemoradiotherapy followed by adjuvant cisplatin-gemcitabine versus cisplatin-5-fluorouracil chemotherapy for N2-3 nasopharyngeal carcinoma: A multicentre, open-label, randomised, controlled, phase 3 trial. J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 17; abstr LBA9500) 1

Chen et al. Induction chemotherapy plus radiotherapy alone versus cisplatin-based concurrent chemoradiotherapy in locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma: An open-label, non-inferiority, randomized phase 3 trial. 2

Fayette et al. Results of the multicenter phase II FRAIL-IMMUNE trial evaluating the efficacy and safety of durvalumab combined with weekly paclitaxel carboplatin in first-line in patients (pts) with recurrent/metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck (R/M SCCHN) not eligible for cisplatin-based therapies (abstr 6003). 3

Rosenberg et al. Neoadjuvant nivolumab, paclitaxel, and carboplatin followed by response-stratified chemoradiation in locoregionally advanced HPV negative head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC): The DEPEND trial. J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 16; abstr 9501) 4

 

Avaliador científico:

Dra. Fernanda Frozoni Antonacio

Residência Médica em Oncologia Clínica pelo Instituto do Câncer do Estado de São Paulo (ICESP/FMUSP)

Oncologista Clínica da Rede D’Or – Hospital São Luiz Itaim