SBOC REVIEW
Especial ASCO 2023 – Tumores Cutâneos
Respostas significativas e prolongadas com fianlimabe (anti-LAG-3) e cemiplimabe (anti-PD-1) em melanoma avançado: análise pós-adjuvância com anti-PD-1
Hamid et al. Significant durable response with fianlimab (anti-LAG-3) and cemiplimab (anti-PD-1) in advanced melanoma: Post adjuvant PD-1 analysis. J Clin Oncol 1, no. 16_suppl (June 01, 2023) 9501-9501.
Trata-se de estudo de fase I, com múltiplas coortes, para avaliação de segurança e eficácia desta combinação no cenário de melanoma avançado. Na ASCO 2023, foi apresentada uma atualização dos resultados para pacientes virgens de tratamento com anti-PD-1, bem como dados de eficácia na população previamente exposta à terapia com anti-PD-1 no cenário (neo)adjuvante. A combinação de anti-LAG-3 e anti-PD-1 proporciona incremento significativo na sobrevida livre de progressão (SLP) em comparação à monoterapia com anti-PD-1 na primeira linha de tratamento, conforme os resultados do estudo RELATIVITY-047, também atualizados na ASCO deste ano. A taxa de resposta objetiva (TRO) da combinação de relatlimabe + nivolumabe neste estudo foi de 43%. Em setembro de 2022, foram publicados os primeiros resultados da combinação de fianlimabe + cemiplimabe na população não previamente tratada com anti-PD-1, demonstrando TRO de 64%. Fianlimabe e cemiplimabe foram administrados nas doses de 1600 mg e 350 mg, respectivamente, a cada 3 semanas, por 1 ano, com 1 ano de tratamento adicional se clinicamente indicado. 98 pacientes foram tratados com este regime, sendo que 2% já haviam recebido tratamento para doença metastática e 23,5% tratamento sistêmico (neo)adjuvante (13,3% com anti-PD-1). A taxa de resposta global e SLP mediana nesta atualização foram de 61,5% e 15,3 meses, respectivamente, sem novos alertas de segurança. Em pacientes previamente expostos à anti-PD-1, TRO, duração mediana de resposta e SLP mediana foram 61,5% (8/13), não alcançada e 11,8 meses, respectivamente. Como conclusão, a combinação de fianlimabe e cemiplimabe demonstrou resultados de eficácia surpreendentes, independentemente da exposição prévia à terapia anti-PD-1, com perfil de segurança muito semelhante à monoterapia com anti-PD-1, o que torna esta combinação de imunoterápicos muito promissora. Estudos de fase III estão em andamento para validação desta nova estratégia de tratamento.
Estudo randomizado de fase II de dabrafenibe e trametinibe, com ou sem navitoclax, em pacientes com melanoma metastático e mutação BRAF-V600
Eroglu et al. Randomized phase II trial of dabrafenib and trametinib with or without navitoclax in patients (pts) with BRAF-mutant (MT) metastatic melanoma (MM) (CTEP P9466). J Clin Oncol 41, no. 16_suppl (June 01, 2023) 9511-9511.
A terapia-alvo considerada padrão para pacientes com melanoma metastático BRAF-mutado é a associação de inibidor de BRAF e inibidor MEK, que apesar da elevada eficácia, possui duração limitada de resposta devido ao desenvolvimento de resistência adquirida. Dados pré-clínicos sugerem que a interação com mediadores de apoptose pode aumentar resposta e sobrevida de pacientes com mutação de BRAF submetidos à terapia-alvo. Navitoclax é um inibidor de BCL-2, BCL-xL e BCL-W. A segurança da associação de navitoclax, dabrafenibe e trametinibe já foi bem demonstrada em estudo de fase I. No congresso da ASCO 2023 foi apresentado estudo de fase II, que randomizou (1:1) pacientes com melanoma metastático BRAF-mutado para o tratamento experimental com a combinação das 3 drogas (DTN) versus um braço controle com dabrafenibe e trametinibe (DT). Tratamento anterior com inibidor de checkpoint imune (ICI), mas não com terapia anti-BRAF, era permitido. Os desfechos co-primários eram estimar a taxa de resposta completa em comparação aos controles históricos e avaliar a máxima redução tumoral em pacientes tratados com DTN versus DT. 50 pacientes foram tratados, sendo 68% (17 em cada braço) expostos previamente à ICI. A TRO foi de 84% para DTN e 80% para DT, com taxa de resposta completa de 20% e 15%, respectivamente, atingindo um dos objetivos primários. Não houve diferença na redução máxima tumoral entre os dois braços, tampouco nos índices de toxicidade. Após um período de seguimento mediano de 25,9 meses, existe uma tendência de benefício em sobrevida global (SG) mediana favorável a DTN (36 meses vs 25 meses, log rank p = 0,07), estatisticamente significativo quando se observa especificamente a população com baixa carga tumoral (log rank p = 0,05), com estimativa de sobrevida em 2 anos de 78% versus 57%. Baseado nestes dados iniciais, a combinação DTN deve ser considerada para futura exploração, principalmente na população com baixo volume de doença, sob a hipótese de atrasar ou até impedir o desenvolvimento da resistência adquirida à terapia anti-BRAF/MEK.
Associação de biomarcadores com eficácia de nivolumabe versus placebo na adjuvância de pacientes com melanoma estágio IIB/C ressecados (CA209-76K).
Long et al. Association of biomarkers (BMs) with efficacy of adjuvant nivolumab (NIVO) vs placebo (PBO) in patients with resected stage IIB/C melanoma (CA209-76K). J Clin Oncol 41, no. 16_suppl (June 01, 2023) 9504-9504.
Em 2022, foram apresentados os resultados do estudo de fase III CheckMate 76K, o qual demonstrou aumento em sobrevida livre de recorrência (SLR) com nivolumabe versus placebo na adjuvância de pacientes com melanoma ressecado estágios IIB e IIC.
No congresso da ASCO deste ano, foi apresentada uma análise deste estudo baseada em biomarcadores. Assinatura genômica ligada ao interferon-gama (IFN+), carga mutacional tumoral (TMB), mutação no gene BRAF, proporção intratumoral de células T CD8+, expressão de PD-L1 nas células tumorais e nível sérico de proteína C reativa (PCR) foram avaliados no baseline. Os resultados mostraram que assinatura IFN+, TMB alto, elevada proporção de linfócitos infiltrantes T CD8+ e baixos níveis séricos de PCR associam-se positivamente com SLR nos pacientes tratados com nivolumabe, o que não ocorreu nos pacientes que receberam placebo. Status BRAF e expressão de PD-L1 não apresentaram relação com os desfechos. Este estudo fomenta a possibilidade de que, além das características histopatológicas, a análise destes biomarcadores pode ser ferramenta adicional importante na melhor seleção da estratégia de tratamento/observação para pacientes com melanoma ressecado, devendo ser mais bem avaliada em outros estudos.
Rumo à preservação de órgão e cura por meio de apenas 2 infusões de imunoterapia em pacientes com carcinoma de células escamosas cutâneo normalmente submetidos à cirurgia curativa extensa e mutilante: um estudo de fase II, randomizado, de iniciativa do investigador – MATISSE trial.
Zuur et al. Towards organ preservation and cure via 2 infusions of immunotherapy only, in patients normally undergoing extensive and mutilating curative surgery for cutaneous squamous cell carcinoma: An investigator-initiated randomized phase II trial—The MATISSE trial. J Clin Oncol 41, no. 16_suppl (June 01, 2023) 9507-9507.
O padrão de tratamento para pacientes com carcinoma espinocelular (CEC) cutâneo localmente avançado muitas vezes envolve grandes e mórbidas cirurgias, frequentemente associado à radioterapia (RT). Este estudo surgiu com o objetivo de melhorar essa perspectiva, testando a eficácia de nivolumabe (3 mg/kg – semanas 0 e 2) e nivolumabe (3 mg/kg – semanas 0 e 2) + ipilimumabe (1 mg/kg – semana 0), em pacientes com indicação de cirurgia extensa, com ou sem RT associada. O objetivo primário era avaliação de resposta patológica, considerando resposta patológica maior (RPM) a presença de até 10% de células tumorais viáveis na peça cirúrgica. 50 pacientes foram incluídos, sendo a média de idade 76 anos e 31% TxN1-3. Eventos adversos G3/4 ocorreram em apenas 6 pacientes (12%). 40 pacientes foram submetidos à tratamento cirúrgico, com 40% e 53% atingindo RPM com nivolumabe e combinação, respectivamente. 10 pacientes não consentiram com a cirurgia, sendo 9 deles pelo próprio julgamento de remissão clínica significativa (respostas clínicas confirmadas por PET-18F-FDG). Todos os 9 pacientes estão livres de câncer após um período de seguimento mediano de 12 meses, com melhor escore de qualidade de vida em relação aos pacientes submetidos ao tratamento padrão (operados). A conclusão deste trabalho é que remissões significativas e prolongadas da doença são possíveis com estratégias de tratamento baseadas em imunoterapia, o que pode ser capaz de, no futuro, poupar pacientes da morbidade do tratamento cirúrgico habitualmente empregado, seja evitando a cirurgia, ou proporcionando a possibilidade de procedimentos menores e menos complexos, principalmente quando se considera uma população de pacientes que por vezes é idosa, comórbida e frágil.
Hamid et al. Significant durable response with fianlimab (anti-LAG-3) and cemiplimab (anti-PD-1) in advanced melanoma: Post adjuvant PD-1 analysis. J Clin Oncol 1, no. 16_suppl (June 01, 2023) 9501-9501.
Eroglu et al. Randomized phase II trial of dabrafenib and trametinib with or without navitoclax in patients (pts) with BRAF-mutant (MT) metastatic melanoma (MM) (CTEP P9466). J Clin Oncol 41, no. 16_suppl (June 01, 2023) 9511-9511.
Long et al. Association of biomarkers (BMs) with efficacy of adjuvant nivolumab (NIVO) vs placebo (PBO) in patients with resected stage IIB/C melanoma (CA209-76K). J Clin Oncol 41, no. 16_suppl (June 01, 2023) 9504-9504.
Zuur et al. Towards organ preservation and cure via 2 infusions of immunotherapy only, in patients normally undergoing extensive and mutilating curative surgery for cutaneous squamous cell carcinoma: An investigator-initiated randomized phase II trial—The MATISSE trial. J Clin Oncol 41, no. 16_suppl (June 01, 2023) 9507-9507.
Avaliador científico:
Dr. Caio Dabbous de Liz
Residência Médica em Oncologia Clínica pelo A.C.Camargo Cancer Center
Título de Especialista em Oncologia Clínica pela SBOC/AMB
Oncologista Clínico da Dasa Oncologia – Grupo Leforte
