SBOC REVIEW

Este é um estudo atualizado sobre pacientes com carcinoma de células não pequenas de pulmão (CPCNP), estágios II, IIIA e IIIB (N2), randomizados para receber quatro ciclos de pembrolizumabe ou placebo em combinação com quimioterapia à base de cisplatina, seguido de cirurgia e terapia adjuvante com pembrolizumabe ou placebo por até 13 ciclos adicionais.

Nesta atualização, um total de 797 pacientes foram randomizados (397 para pembrolizumabe e 400 para placebo) com um tempo médio de acompanhamento de 25,2 meses. Os principais resultados mostraram uma melhora na sobrevida livre de eventos (SLE) com a combinação de pembrolizumabe + quimioterapia seguido de cirurgia e pembrolizumabe adjuvante em comparação com placebo + quimioterapia seguido de cirurgia e placebo adjuvante (HR 0,58; IC 95%, 0,46 – 0,72; P<0,00001). A mediana da SLE não foi alcançada com pembrolizumabe, mas foi de 17 meses com placebo (taxa de SLE de 2 anos, 62,4% vs 40,6%).

Em relação à sobrevida global (SG), o limite pré-especificado de significância não foi cruzado (HR 0,73; IC 95%, 0,54 – 0,99; P = 0,02124). No braço pembrolizumabe, 80,6% dos pacientes passaram por cirurgia definitiva, contra 75,5% no braço placebo.

Além disso, as taxas de resposta patológica maior (RPm) e resposta patológica completa (RPc) foram maiores no braço pembrolizumabe (RPm: 30,2% vs 11%, p < 0,00001; pCR: 18,1% vs 4%, P < 0,00001).

No entanto, os eventos adversos (EA) relacionados ao tratamento de grau ≥3 ocorreram em 44,9% dos pacientes no braço pembrolizumab, em comparação com 37,3% no braço placebo. Os EAs relacionados ao tratamento levaram à interrupção de todo o tratamento em 12,6% vs 5,3% e à morte em 1% vs 0,8%. Ademais, os EAs imunomediados de qualquer grau ocorreram em 25,3% vs 10,5%.

Portanto, a combinação de pembrolizumabe + quimioterapia seguida de ressecção e pembrolizumabe adjuvante proporcionou uma melhoria estatisticamente significante e clinicamente relevante na SLE, RPp e RPm em pacientes com CPNPC ressecável em estágios II, IIIA e IIIB (N2). O perfil de segurança do pembrolizumabe foi conforme o esperado. O benefício na SG não foi significativo nesta primeira análise interina.

ADAURA – ganho de sobrevida global com osimertinibe adjuvante para o câncer de pulmão ressecado EGFR-mutado

Herbst et al. Overall survival analysis from the ADAURA trial of adjuvant osimertinib in patients with resected EGFR‑mutated (EGFRm) stage IB–IIIA non-small cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol. 2023; 41 (Suppl 16; Abstr LBA3)

Trata-se da análise final da sobrevida global (SG) do estudo de fase III ADAURA (NCT02511106), que analisou o uso do osimertinibe, um inibidor de terceira geração do EGFR-TKI, como tratamento adjuvante em pacientes com carcinoma pulmonar de células não pequenas (CPCNP) EGFRm (ex19del/L858R) completamente ressecado, com ou sem quimioterapia adjuvante.

No total, 682 pacientes foram randomizados para receber osimertinibe (339) ou placebo (343). Osimertinibe adjuvante demonstrou uma melhora na SG em comparação com o placebo. Entre os pacientes com doença em estágio II-IIIA, a razão de risco (HR) da SG foi de 0,49 (IC 95% 0,33 – 0,73; p = 0,0004); a taxa de SG de 5 anos foi de 85% com osimertinibe versus 73% com placebo.

Na população total (estágios IB-IIIA), a HR da SG foi de 0,49 (IC 95% 0,34 – 0,70; p < 0,0001); a taxa de SG de 5 anos foi de 88% com osimertinibe versus 78% com placebo. A mediana da SG não foi atingida em nenhuma das populações ou grupos de tratamento.

O benefício da sobrevida global com o osimertinibe adjuvante foi geralmente consistente entre os subgrupos e de acordo com o estágio da doença e com ou sem quimioterapia adjuvante.

Portanto, o osimertinibe adjuvante demonstrou um benefício de sobrevida global, estatisticamente significativo e clinicamente relevante em pacientes com CPCNP EGFRm estágio IB-IIIA após a ressecção completa do tumor, com ou sem quimioterapia adjuvante.

Osimertinibe neoadjuvante para câncer de pulmão não pequenas células EGFR-mutado

Aredo et al. Phase II trial of neoadjuvant osimertinib for surgically resectable EGFR -mutated non-small cell lung cancer. J Clin Oncol. 2023; 41 (Suppl 16; Abstr 8505)

Neste estudo de fase II multi-institucional (NCT03433469), o osimertinibe foi administrado como tratamento neoadjuvante em pacientes com CPNPC mutado para EGFR (L858R ou deleção do éxon 19) nos estágios I-IIIA e que eram candidatos à ressecção cirúrgica. Os pacientes receberam osimertinibe 80 mg diariamente por até dois ciclos de 28 dias antes da ressecção cirúrgica.

O estudo envolveu 27 pacientes, com uma média de 56 dias de tratamento com osimertinibe antes da ressecção cirúrgica. O desfecho primário, taxa de resposta patológica maior (RPm) de 50%, não foi alcançado neste estudo, sendo demonstrada uma RPm de 15% (4/27 pacientes).

As respostas parciais foram observadas em 52% (14/27) dos pacientes e doença estável em 44% (12/27) dos pacientes. O downstaging linfonodal foi alcançado em 44% (4/9) dos pacientes com linfonodos positivos. A sobrevida livre de doença (SLD) após a ressecção cirúrgica foi de 32 meses (IC 95% 26 – não atingido) com um tempo médio de seguimento de 11 meses. Os dados de sobrevida global (SG) ainda são imaturos.

O perfil mutacional tumoral foi avaliado em 16 pacientes. Dentre os 6 pacientes que não alcançaram uma RP, 4 tinham tumores que abrigavam mutações de perda de função em RBM10, em comparação com nenhum dos 10 pacientes que alcançaram uma PR (p < 0,01). A ativação do YAP pode impulsionar a sobrevivência das células tumorais e oferecer um potencial alvo para terapias combinadas para eliminar a doença residual. As mutações YAP e RBM10 co-ocorrentes podem ser mecanismos prováveis de resistência, já que pacientes que possuem tais mutações mostraram resistência ao tratamento.

O estudo tem limitações, incluindo o fato de ser um estudo piloto com amostra pequena e que o tratamento neoadjuvante com osimertinibe foi limitado a 2 meses.

Manutenção com atezolizumabe versus atezolizumabe e talazoparibe no câncer de pulmão pequenas células doença extensa

Abdel Karim et al. SWOG S1929: Phase II randomized study of maintenance atezolizumab (A) versus atezolizumab + talazoparib (AT) in patients with SLFN11 positive extensive stage small cell lung cancer (ES-SCLC). J Clin Oncol. 2023; 41 (Suppl 16; Abstr 8504)

Este estudo randomizado abordou o tratamento de pacientes com câncer de pulmão de pequenas células (CPPC) em estágio avançado expressando Schlafen-11 (SLFN11). Foi avaliado se a adição do inibidor de PARP talazoparibe à imunoterapia de manutenção padrão (atezolizumabe) após quimioimunoterapia de linha de frente melhoraria os resultados em pacientes com CPPC estágio avançado positivo para SLFN11.

Dos 309 pacientes avaliados entre junho de 2020 e dezembro de 2022, 79% dos 259 com tecido avaliável eram positivos para SLFN11, e 106 foram randomizados para receber manutenção com atezolizumabe (A) ou atezolizumabe mais talazoparibe (AT). A mediana de acompanhamento foi de 5 meses.

O estudo atingiu seu objetivo primário, demonstrando que a manutenção com AT melhorou significativamente a SLP em pacientes com CPPC estágio avançado selecionados por SLFN11 (HR [IC 80%]: 0,70 [0,52 – 0,94]; p = 0,056). A mediana de SLP foi de 2,8 meses (IC 80% 2,0 – 2,9) para o grupo A e 4,2 meses para o grupo AT (IC 80% 2,8 – 4,7). No entanto, não houve diferença significativa na sobrevida global entre os dois grupos, 8,5 meses (IC 80 % 7,4 – 12,7) para A e 9,4 meses (IC 80% 8,1 – 14,2) para AT.

A taxa de resposta objetiva foi de 16% para A (5/32, IC 80% 8 – 27%) e 12% para AT (4/34, IC 80% 5 – 22%). A toxicidade hematológica foi maior com AT, como esperado, sendo que a maioria era anemia de grau 3. Apenas três pacientes interromperam o tratamento devido à toxicidade.

Este estudo demonstra a viabilidade de conduzir ensaios clínicos selecionados por biomarcadores em CPPC, abrindo caminho para a avaliação futura de novas terapias em populações selecionadas de CPPC.

 

1. Wakelee et al. Perioperative KEYNOTE-671: Randomized, double-blind, phase 3 study of pembrolizumab or placebo plus platinum-based chemotherapy followed by resection and pembrolizumab or placebo for early stage NSCLC. J Clin Oncol. 2023; 41 (Suppl 16; Abstr LBA100)

2. Herbst et al. Overall survival analysis from the ADAURA trial of adjuvant osimertinib in patients with resected EGFR‑mutated (EGFRm) stage IB–IIIA non-small cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol. 2023; 41 (Suppl 16; Abstr LBA3)

3. Aredo et al. Phase II trial of neoadjuvant osimertinib for surgically resectable EGFR -mutated non-small cell lung cancer. J Clin Oncol. 2023; 41 (Suppl 16; Abstr 8505)

4. Abdel Karim et al. SWOG S1929: Phase II randomized study of maintenance atezolizumab (A) versus atezolizumab + talazoparib (AT) in patients with SLFN11 positive extensive stage small cell lung cancer (ES-SCLC). J Clin Oncol. 2023; 41 (Suppl 16; Abstr 8504)

 

KEYNOTE-671: Pembrolizumabe neoadjuvante e adjuvante para o câncer de pulmão não-pequenas células localizadas

Wakelee et al. Perioperative KEYNOTE-671: Randomized, double-blind, phase 3 study of pembrolizumab or placebo plus platinum-based chemotherapy followed by resection and pembrolizumab or placebo for early stage NSCLC. J Clin Oncol. 2023; 41 (Suppl 16; Abstr LBA100)

Avaliador científico:

Dr. Marcos Aurélio Fonseca Magalhães Filho

Residência Médica em Oncologia Clínica pela Faculdade de Medicina do ABC (FMABC)

Oncologista Clínico da Beneficência Portuguesa de São Paulo (BP)