SBOC REVIEW

Irradiação da próstata em homens com câncer de próstata metastático sensível à castração de novo, de baixo volume (mCSPC): Resultados do PEACE-1, um estudo randomizado de fase 3 com um desenho 2×2

Resumo do artigo:

Trata-se de um estudo cooperativo francês de fase 3, randomizado, do tipo fatorial (2 randomizações), que objetivou responder 2 perguntas no cenário de pacientes com CA próstata metastático de novo castração sensível (mCSCP): a) Existe papel em intensificar o tratamento com Abiraterona (AA) (1ª randomização)? b) Existe papel em realizar radioterapia (RT) do tumor primário (74Gy em 37 frações) (2ª randomização)? Os objetivos primários do estudo foram: progressão de doença radiográfica (rPFS) pelos critérios PCWG2 e sobrevida global (OS). Outros objetivos foram avaliados, incluindo: tempo para doença resistente a castração, tempo para sintomas urinários sérios, e toxicidade. Na época em que o estudo foi desenhado, o tratamento padrão para mCSCP era apenas terapia de deprivação androgênica (ADT), entretanto, no curso do estudo, uma emenda foi aprovada autorizando o uso de Docetaxel por 6x aos moldes do CHAARTED/STAMPEDE à escolha do investigador – 60% dos pacientes receberam Docetaxel como parte do tratamento padrão. Os resultados da pergunta a) foram previamente apresentados e publicados em outro estudo, demonstrando o papel de intensificar o tratamento com AA, em um backbone de ADT + Docetaxel. A pergunta b) foi o motivo desta apresentação. Cabe ressaltar que para fins estatísticos o cálculo de poder para a pergunta da radioterapia foi realizado apenas considerando a população com baixo volume de doença (menos de 3 lesões ósseas e ausência de metástase visceral). O estudo possui poder de 80% para detectar um HR=0,62 (p-bicaudado=0,001) para rPFS e poder 80% para detectar HR=0,68 (p-bicaudado=0,049) para OS. Após um seguimento mediano de 73 meses, 505 pacientes com doença de baixo volume foram incluídos (N=252). A mediana de idade foi de aproximadamente 67 anos, PSA mediano ~10 e 50% dos pacientes receberam Docetaxel como parte do tratamento padrão. Foi realizado um teste de interação para avaliar se havia influência do uso de AA com os desfechos da RT: Para rPFS houve interação (p=0,026) e para OS não houve (p=0,12). Desta feita, para rPFS os 4 grupos (Grupo 1 – Padrão + AA + RT; Grupo 2 – Padrão + AA; Grupo 3 – Padrão + RT; Grupo 4 – Padrão) foram reportados de maneira separada. Para OS, os grupos AA foram mesclados para a análise. Em relação aos resultados, as rPFS medianas foram: Grupo 1: 7,5 anos (HR=0,50, 95% 0,28 – 0,88), Grupo 2: 4,4 anos (HR=0,76, 95% 0,45 – 1,28), Grupo 3: 2,6 anos (HR=1,11, 95% 0,67 – 1,84), Grupo 4: 3 anos (Referência), p-global < 0,0001. Em relação a OS, as medianas foram: 7,5 anos vs 6,9 anos (HR=0,98, 95%CI 0,74 – 1,28, p=0,86) para RT vs não-RT, respectivamente. Outro desfecho bastante comentado, foi o tempo até o desenvolvimento de eventos urinários sérios (necessidade de RTU, RT próstata, passagem JJ, etc.), o qual favoreceu o grupo que realizou radioterapia do primário. Por último, o tempo até desenvolvimento de doença castração-resistente também favoreceu o grupo que recebeu RT (HR=0,79, 95%CI 0,69 – 0,90, p=0,007), e não foi observado aumento de toxicidades G3-5 em pacientes que receberam RT em relação ao padrão. Em resumo, trata-se de estudo positivo para rPFS no grupo que recebeu Abi + RT > papel sinergístico da Abiraterona, entretanto negativo para OS. A RT foi ainda associada a melhor tempo até eventos urinários sérios e tempo para castração resistente. Trata-se de um estudo importante que se soma a outros estudos avaliando o papel da RT em doença castração sensível de novo (STAMPEDE e HORRAD).

Na minha opinião, RT segue com alternativa atraente para esse grupo de pacientes, particularmente os pacientes com baixo volume de doença, entretanto é importante considerar que possivelmente não altere mortalidade.

Bossi A., et al. Prostate irradiation in men with de novo, low-volume, metastatic-castration sensitive prostate cancer (mCSPC): Results of PEACE-1, a phase 3 randomized trial with a 2×2 design. Irradiação da próstata em homens com câncer de próstata metastático sensível à castração de novo, de baixo volume (mCSPC): Resultados do PEACE-1, um estudo randomizado de fase 3 com um desenho 2×2

 

TALAPRO-2: Um estudo de fase 3 de talazoparibe mais enzalutamida versus enzalutamida placebo como tratamento de primeira linha para pacientes com câncer de próstata metastático resistente à castração com alterações no gene de reparo de recombinação homóloga (população com deficiência de HRR)

Resumo do artigo:

O TALAPRO-2 é um estudo de fase 3 que avaliou o papel de adicionar talazoparib (inibidor de PARP) ao backbone de tratamento (no caso do estudo, enzalutamida) de pacientes com adenocarcinoma de próstata metastático resistente a castração (mCRPC). Este estudo avaliou 2 coortes distintas: Coorte 1 – all-comers – resultados já apresentados e publicados demonstrando aumento de sobrevida livre de progressão radiológica (rPFS) para o grupo que recebeu tazoparib; Coorte 2 – apenas pacientes com deficiência de recombinação homóloga (HRR). Cabe ressaltar que a população da coorte 2 é diferente da coorte 1 > as coortes 1 e 2 tem em comum 169 pacientes, entretanto foram recrutados 230 pacientes adicionais, totalizando 399 pacientes. Vale destacar também que aproximadamente 20% com mCRPC possuem alteração HRR, sendo o cluster BRCA (BRCA2 + BRCA1) o mais frequente, correspondendo a pouco mais de 1/3 destes. Neste estudo, 98% dos pacientes tiveram pesquisa de HRR através da análise de tecido, e em 60% dos casos tecido + sangue. O objetivo primário do TALAPRO-2 foi avaliar rPFS. Em relação aos resultados, após um follow-up mediano de cerca de 17 meses, rPFS foi superior no grupo que recebeu talozaparib: mrPFS não atingida vs. 13,8m (HR=0,45, 95% 0,33 – 0,61, p<0,0001). O benefício em rPFS parece ser robusto em todos os subgrupos avaliados, entretanto ele é mais pronunciado nos pacientes com BRCA mutado (HR=0,20, 95%CI 0,11 – 0,36, p<0,0001), enquanto é menos importante nos pacientes com HRR excluindo-se BRCA (HR=0,72, 95%CI 0,49 – 1,07, p=0,10). Em relação aos desfechos secundários, também houve favorecimento do grupo que recebeu talazoparib, destacando-se um aumento de taxa de resposta objetiva (67.1% vs. 40%, p=0,0015). Os dados para sobrevida global ainda estão imaturos (24% maturidade), entretanto já demonstram uma tendência de favorecimento ao uso de talazoparib (HR=0,68, 95%CI 0,46 – 1,03, p=0,068). Em relação às toxicidades, tal qual outros inibidores de PARP, talozaparib induziu o dobro de eventos adversos G3-4 em relação ao grupo placebo (66% vs. 37%), a maioria dos quais toxicidade hematológica. Em resumo, trata-se de um estudo positivo, que confirma o papel de inibidores de PARP na população mCRPC com alterações de HRR, particularmente os com alterações de BRCA. TALAPRO-2 soma-se aos PROPel e MAGNITUDE, demonstrando robustez do uso de inibidores de PARP em combinação com novos agentes anti-androgênicos (enzalutamida ou abiraterona) no contexto de castração de pacientes com alterações de HRR e doença resistente a castração.

Agarwal N. et al, 2023. TALAPRO-2: A Phase 3 study of talazoparib plus enzalutamide versus placebo enzalutamide as first-line treatment for patients with metastatic castration-resistant prostate cancer harboring homologous recombination repair gene alterations (HRR-deficient population). TALAPRO-2: Um estudo de fase 3 de talazoparibe mais enzalutamida versus enzalutamida placebo como tratamento de primeira linha para pacientes com câncer de próstata metastático resistente à castração com alterações no gene de reparo de recombinação homóloga (população com deficiência de HRR).

 

Estudo THOR de fase 3: resultados de erdafitinibe versus quimioterapia em pacientes com câncer urotelial avançado ou metastático com alterações selecionadas no receptor do fator de crescimento de fibroblastos

Resumo do artigo:

Trata-se de um estudo de fase 3, randomizado, avaliando o papel de erdafitinib, um pan-inibidor de FGFR administrado por via oral, em pacientes com carcinoma urotelial metastático, portadores de alguma alteração acionável de FGFR (mutação ou fusão) após progressão a tratamento com anti-PD(L)1. Os pacientes foram randomizados entre receber erdafitnib (N=136) ou quimioterapia de escolha do investigador (vinflunina ou docetaxel) (N=130). O desfecho primário do estudo foi sobrevida global (OS). Cabe ressaltar que alterações de FGFR estão presentes em cerca de 20% dos pacientes com carcinoma urotelial metastático, sendo mais frequentes em pacientes com tumores de trato urotelial alto (pelve renal e ureter). A maioria dos pacientes deste estudo também haviam recebido quimioterapia (QT) baseada em platina, uma vez que os agentes anti-PD(L)1 são tipicamente administrados como terapia de manutenção, ou em 2ª linha, após QT baseada em platina. Neste estudo, ~ 30% dos pacientes tinham tumores de trato urotelial alto, e ~ 80% dos pacientes apresentavam alguma mutação de FGFR (o restante apresentava fusões). Após um acompanhamento mediano de 15,9 meses, a mediana OS foi 12,1 vs. 7,8 meses (HR=0,64, 95%CI 0,47 – 0,88, p=0,005) para respectivamente erdafinitib vs. QT. O benefício foi consistente entre os subgrupos avaliados, não havendo discrepâncias importantes. Em relação à sobrevida livre de progressão (PFS), mPFS para erdafitinib vs. QT foi: 5,6 vs 2,7meses (HR=0,58, 95%CI 0,44 – 0,78, p=0,0002). A taxa de resposta objetiva também favoreceu o grupo erdafitinib (45,6% vs. 11,5%). No quesito toxicidade, ambos braços levaram a aproximadamente 45% toxicidades G3-4, tendo havido descontinuação de erdafitinib e QT em respectivamente 8,1% e 13,4% dos pacientes. Em relação as toxicidades ao erdafinitib, destacam-se alterações nas unhas (incidência/G3-4): 66%/11,1%, alterações em pele: 54,8%/11,9%, alterações em olhos: 42,2%/2,2%, e retinopatia serosa central: 17%/2,2%. Em resumo, trata-se de estudo positivo, com ganho de sobrevida global, que posiciona erdafitinib como opção terapêutica para os pacientes com alteração de FGFR e que progrediram a QT baseada e platina e anticorpos anti-PD(L)1. Neste espaço, erdafinitib compete com conjugados anticorpo-droga, que atuam de maneira agnóstica (enfortumab-vedotin e sacituzumab-govitecan). Comparações entre os estudos são perigosas, pois o THOR recrutou apenas pacientes com alterações FGFR, população de que constitui cerca de 20% da população nos estudos dos conjugados anticorpo-droga. Nesse contexto, os diferentes perfis de toxicidade e perfis de administração (erdafitinib é via oral), devem ser considerados na tomada de decisão.

Loriot Y., et al. 2023. Phase 3 THOR Study: Results of Erdafitinib Versus Chemotherapy in Patients with Advanced or Metastatic Urothelial Cancer With Select Fibroblast Growth Factor Receptor Alterations. Estudo THOR de fase 3: resultados de erdafitinibe versus quimioterapia em pacientes com câncer urotelial avançado ou metastático com alterações selecionadas no receptor do fator de crescimento de fibroblastos

 

Fase III randomizada multicente de dose densa mvac ou gc como quimioterapia perioperativa para câncer de bexiga invasivo muscular – Sobrevivência geral em 5 anos no ensaio GETUG/AFU V05 VESPER

Resumo do Artigo:

Trata-se de um estudo do grupo cooperativo francês, de fase 3, randomizado, que comparou 2 esquemas de quimioterapia (QT) perioperatórios: MVAC dose densa (MVACdd) x6 (q14d) e cisplatina + gemcitabina (GC) x4 (q21d). O VESPER já havia sido apresentado e publicado previamente, demonstrando que MVACdd promove maior proporção de resposta patológica completa e maior sobrevida livre de progessão (PFS) em 3 anos (desfecho primário): HR=0,77, 95%CI 0,57 – 1,02, p=0,077 (HR=0,7, 95%CI 0,51–0,96, p=0,025). Desta vez, os dados de sobrevida global foram apresentados pela primeira vez. Em relação aos critérios de inclusão, poderiam receber neoadjuvância pacientes com ≥ T2, N0 (LN ≤ 10mm na CT), M0, e poderiam receber adjuvância os pacientes com pT2 ou pN+ e M0. 500 pacientes foram incluídos, sendo 437 (88%) na modalidade neoadjuvância. Nestes, a cistectomia radical foi realizada em > 90% dos casos, e 58% e 66% dos casos receberam a quantidade de ciclos planejada de MVACdd e GC respectivamente. Em relação a OS, na população geral, em 5 anos 64% vs. 56% estavam vivos (HR=0,77, 95%CI 0,58–1,03, p=0,078), respectivamente para MVACdd e GC. Analisando apenas os pacientes que receberam neoadjuvância, a 5a-OS foi 66% vs. 57% (HR=0,71, 95%CI 0,52–0,97, p=0,032). Em análise multivariada, a escolha de MVACdd foi associada a melhor OS nos pacientes que receberam QT neoadjuvante (HR=0,7, p=0,028), mas não teve benefício nos pacientes que receberam QT adjuvante (HR=1,90, p=0,11). Foi apresentado ainda uma análise em relação a dose cumulativa de cisplatina – a qual sugere que parece haver um gradiente de dose cumulativa vs. melhor OS, sendo que os pacientes que receberam mais de 270m/m2 (pelo menos 4 ciclos de qualquer braço), tiveram melhor sobrevida global. Em resumo, MVACdd foi numericamente superior a GC em termos de PFS e OS, particularmente na população neoadjuvante (maioria), onde os resultados foram estatisticamente significativos. Parece que quanto maior a dose de cisplatina recebida, melhores os desfechos dos pacientes, sendo que pacientes que recebem doses maiores de 270 mg/m2 possuem sobrevida pior. MVACdd deve ser a escolha para a maioria dos pacientes com câncer de bexiga muscúlo-invasivo candidatos a neoadjuvância, entretanto dificuldades em relação ao esquema de administração e potenciais toxicidades devem ser consideradas.

Plifter C., et al 2023. Multicenter randomized phase III of dose dense mvac or gc as perioperative chemotherapy for muscle invasive bladder cancer – Overall Survival at 5 years in the GETUG/AFU V05 VESPER trial. Fase III randomizada multicente de dose densa mvac ou gc como quimioterapia perioperativa para câncer de bexiga invasivo muscular – Sobrevivência geral em 5 anos no ensaio GETUG/AFU V05 VESPER

 

Eficácia e segurança de Atezolizumabe mais cabozantinibe vs. cabozantinibe sozinho após progressão com tratamento prévio com inibidor de checkpoint imunológico em carcinoma de células renais metastático: estudo de Fase III CONTACT-03

Resumo do artigo:

Trata-se de um estudo de fase 3, randomizado, que tenta responder uma pergunta relevante para a prática clínica: o que fazer quando o paciente progride à tratamento com agentes anti-PD(L)1 em 1ª linha (seja anti-PD1 em monoterapia, combinado com ipilimumab, ou associado a inibidores de VEGFR). O CONTACT-03 randomizou pacientes com carcinoma renal metastático (células claras ou não, excetuando-se cromófobo sem diferenciação sarcomatóides) para receber Atezolizumab 1200 mg q3w (anti-PDL1) + cabozantinib 60 mg qd vs. cabozantinib 60 mg qd. Os desfechos primários considerados foram sobrevida livre de progressão (PFS) por avaliação central e sobrevida global (OS). Foram randomizados 522 pacientes, a maior parte portadora de carcinoma renal de células claras sem componente sarcomatóide (cerca de 78%). A maioria dos pacientes havia recebido pelo menos 1 linha de anti-VEGFR (cerca de 62%). O estudo foi negativo, com PFS mediana de 10,6 vs. 10,8m (HR=1,03, 95% 0,83–1,28, p=0,784) e OS mediana 25,7 vs. não atingida (HR=0,94, 95% 0,70–1,27, p=0,690) respectivamente para atezolizumab + cabozantinib vs. cabozantinib. Também não houve diferenças em relação à taxa de resposta objetiva (40,5% vs. 40,9%). Em resumo, trata-se de um importante, que apesar de negativo, informa a prática clínica. Após progressão de doença a anti-PD(L)1s em 1ª linha, a continuação do bloqueio com anti-PDL1 não confere vantagens em termos de sobrevida. Sabe-se, entretanto, que para carcinoma renal de células claras, os anti-PD1s parecem superiores aos anti-PDL1s, havendo dúvida se aqueles podem ter melhor desempenho neste necessário. Contudo, tendo em vista o resultado do CONTACT-03 e avaliando o acumulado da literatura de anti-PD(L)1s em câncer de rim, parece improvável que a continuação de anti-PD1s tenha papel clinicamente relevante no manejo destes pacientes.

Choueri T. K., et al. 2023. Efficacy and safety of Atezolizumab plus cabozantinib vs. cabozantinib alone after progression with prior immune checkpoint inhibitor treatment in metastatic renal cell carcinoma: Phase III CONTACT-03 study. Eficácia e segurança de Atezolizumabe mais cabozantinibe vs. cabozantinibe sozinho após progressão com tratamento prévio com inibidor de checkpoint imunológico em carcinoma de células renais metastático: estudo de Fase III CONTACT-03