SBOC REVIEW

Comportamento clínico do câncer de mama em jovens portadoras de mutação BRCA e impacto prognóstico do momento do teste genético: Resultados de um estudo de coorte internacional.

Lambertini et al. Clinical behavior of breast cancer in young BRCA carriers and prognostic impact of the timing of genetic testing: Results from an international cohort study. J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 16; abstr 10503).

Estudo retrospectivo que incluiu pacientes com variantes patogênicas germinativas (VP) nos genes BRCA1 ou BRCA2, diagnosticadas com câncer de mama inicial com idade ≤ 40 anos. O objetivo era comparar as características clínico-patológicas e os tratamentos efetuados, além da sobrevida livre de doença (SLD) e sobrevida global (SG) entre portadoras de BRCA1 e BRCA2. Foi investigada, ainda, a associação entre o momento de realização do teste genético e o prognóstico das pacientes.

O seguimento mediano foi de 7,8 anos. Das 4.752 pacientes incluídas, 3.069 tinham VP em BRCA1 e 1.683 em BRCA2. As portadoras de BRCA1 eram significativamente mais jovens, com 23% correspondendo à faixa etária menor que 30 anos, em comparação a 16% das pacientes portadoras de VP em BRCA2. O subgrupo BRCA1 apresentou mais tumores grau 3 e menor positividade para receptores hormonais e HER2, envolvimento nodal e histologia lobular. Além disso, receberam mais quimioterapia e menos terapia endócrina comparativamente ao subgrupo BRCA2. Não foram observadas diferenças significativas em SLD ou SG.

Em comparação com pacientes testadas para BRCA no diagnóstico de câncer de mama (entre 2 meses antes e 6 meses após o diagnóstico), aquelas testadas antes do diagnóstico (a qualquer momento até 2 meses antes do diagnóstico) apresentaram tumores menores (T1: 61,3% vs. 32,4%) e menor envolvimento nodal (N0: 65,9% vs. 50,8%). A SLD em 8 anos e a SG em pacientes testadas antes e no diagnóstico de câncer de mama foram 73% vs. 70% (HR 1,25; IC 95% 0,99-1,58) e 91% vs. 87% (HR 1,65; IC 95% 1,08-2,52), respectivamente.

Portanto, os tumores de pacientes portadoras de VP em BRCA1 e BRCA2 possuem diferentes características quanto à idade ao diagnóstico, perfil histológico e evolução da doença, e a compreensão destes aspectos torna-se fundamental para o manejo clínico e aconselhamento genético destas pacientes.

A identificação de VPs em indivíduos saudáveis resultou no diagnóstico do câncer em estágios mais iniciais, em tratamentos menos invasivos e, consequentemente, em melhor sobrevida, corroborando a importância de reconhecer pacientes em risco de carregar VPs em BRCA1 ou BRCA2, com benefício prognóstico significativo.

Impacto do status do receptor hormonal e dos subtipos tumorais no comportamento clínico e nos desfechos do câncer de mama em jovens portadoras de mutações BRCA.

Arecco et al. Impact of hormone receptor status and tumor subtypes on clinical behavior and outcomes of breast cancer in young BRCA carriers. J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 16; abstr 504).

Estudo multicêntrico internacional analisou de forma retrospectiva o impacto do status dos receptores hormonais (RH) no comportamento clínico e nos desfechos de pacientes jovens (≤ 40 anos) com câncer de mama inicial (estágios I-III) portadoras de variantes patogênicas germinativas (VPs) nos genes BRCA1 ou BRCA2, utilizando a mesma coorte do estudo acima. Dentre as 4.709 pacientes, 2.143 (45,5%) tinham câncer de mama RH positivo e 2.566 (54,5%) RH negativo, tratadas de forma abrangente. O objetivo primário foi a avaliação do tipo e do padrão de recorrência e dos desfechos de sobrevivência de acordo com a expressão dos RH (positivo vs. negativo) e, secundariamente, de acordo com o subtipo de câncer de mama (luminal A-like vs. luminal B-like vs. triplo-negativo vs. HER2-positivo).

O seguimento mediano foi de 7,9 anos. Pacientes com doença RH positivo apresentaram menos tumores com G3 (51% vs. 82,7%) e maior frequência de envolvimento nodal (N+) comparada aos tumores RH negativos (54,6% vs. 42,6%). A recidiva à distância foi maior em pacientes com câncer de mama RH+ (13,1% vs. 9,6%, p<0,001), enquanto o surgimento de segundo tumor de mama primário foi menor (9,1% vs. 14,7%, p<0,001) em comparação com pacientes com doença RH negativo.

A sobrevida livre de doença (SLD) em 8 anos foi de 65,8% em pacientes RH+ e 63,4% naquelas com doença RH negativo. Não foram observadas diferenças em termos de sobrevida global (SG) ou sobrevida câncer de mama específica. Pacientes com câncer de mama luminal A-like tiveram relativamente pior prognóstico a longo prazo em termos de SLD em 8 anos comparado aos outros subgrupos (60,8% no luminal A-like vs. 63,5% no triplo-negativo vs. 65,5% no HER2-positivo e 69,7% no subtipo luminal B-like), e não houve diferença entre os grupos quanto à SG.

O estudo conclui que, neste cenário, a positividade para receptores hormonais não parece ser um fator de melhor prognóstico. Na verdade, estes resultados fortalecem a ideia de que a idade jovem está associada a resultados mais adversos na doença receptor hormonal positivo e grau mais baixo. O risco de recorrência, inclusive no subgrupo luminal A-like, é relativamente alto e estas pacientes devem ser cuidadosamente acompanhadas.

Estudo de fase 2 de monoterapia com olaparibe em pacientes com câncer de mama metastático com mutações germinativas no PALB2 ou mutações somáticas em BRCA1 ou BRCA2 – TBCRC 048 (olaparibe expandido).

Tung et al. TBCRC 048 (olaparib expanded) expansion cohorts: Phase 2 study of olaparib monotherapy in patients (pts) with metastatic breast cancer (MBC) with germline (g) mutations in PALB2 or somatic (s) mutations in BRCA1 or BRCA2. J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 16; abstr 1021).

Análise expandida do estudo TBCRC 048 que avaliou a resposta ao olaparibe em pacientes com câncer de mama metastático com mutações germinativas (g) em PALB2 e somáticas (s) em BRCA1/2. Foram incluídas 24 pacientes com câncer de mama metastático com gPALB2m (Coorte 1ª) e 30 pacientes com sBRCAm (Coorte 2ª), com progressão de doença após < 2 regimes de quimioterapia para o câncer metastático. O uso anterior de inibidores de PARP ou progressão em vigência de platina não foram permitidos. Os pacientes receberam olaparibe 300 mg duas vezes ao dia até progressão ou toxicidade inaceitável.

O principal desfecho analisado foi a taxa de resposta objetiva (TRO). Os desfechos secundários incluíram taxa de benefício clínico (TBC) em 18 semanas, sobrevida livre de progressão (SLP), duração da resposta (DRO) e a análise da frequência do alelo mutante (FAM) em respondedores e não-respondedores. A maioria das pacientes em ambas as coortes era RH+ HER2-negativo.

Na Coorte 1ª (gPALB2), houve TRO de 75% em 18 pacientes (IC 80%, 60,2%-86,3%), com TBC em 18 semanas de 83,3% (IC 90%, 65,8%-94,1%). A SLP mediana foi de 9,6 meses (IC 90%, 8,3-12,4) e a DRO mediana foi de 7,1 meses (IC 90%, 5,6-11,0). Na Coorte 2ª (sBRCA1/2), houve 11 respostas confirmadas para uma TRO de 36,7% (IC 80%, 24,8%-50%). A TBC foi de 53,3% (IC 90%, 37%-69,2%) e a SLP mediana foi de 5,6 meses (IC 90%, 3,0-8,3). A DRO mediana foi de 12,4 meses (IC 90%, 4,3-não atingido). Não houve diferença estatística significante de FAM entre respondedores e não respondedores nos pacientes sBRCA1/2 (p=0,7).

Dado o desempenho positivo demonstrado com o uso do olaparibe para as gPALB2m, cabe discutir a ampliação do uso do iPARP para esta população de forma semelhante ao que é feito para pacientes com gBRCAm, do cenário metastático ao adjuvante de alto risco. A atividade do olaparibe em pacientes com câncer de mama metastático sBRCAm também foi confirmada. Esses resultados se traduzem em uma expansão da população de pacientes que provavelmente tem benefício do tratamento com iPARP, independente do subtipo histológico do câncer de mama.

Acompanhando a incerteza nos testes genéticos germinativos para síndromes de câncer hereditário: fontes, atributos e resolução de variantes de significado incerto em mais de 1 milhão de indivíduos.

Reys et al. Tracking uncertainty in germline genetic testing for hereditary cancer syndromes: Sources, attributes, and resolution of variants of uncertain significance in over 1 million individuals. J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 16; abstr 10513)

Estudo conduzido em um laboratório clínico único e relata a prevalência de variantes de significado incerto (VUS) em pacientes encaminhados para testes genéticos para síndromes de câncer hereditário e os resultados da reclassificação dessas variantes. Foram incluídas testagens realizadas durante um período de 8 anos, contabilizando 1.122.444 indivíduos não relacionados. Foram contadas tanto o número de VUS observadas (oVUS), que se refere ao número de vezes que variantes de significado incerto foram observadas em indivíduos testados, quanto o número de VUS única (uVUS), que se refere ao número de variantes de significado incerto distintas.

A média de genes testados foi de 53 e a média de oVUS por indivíduo foi de 0,45. Viu-se que 33,6% dos indivíduos tinham pelo menos uma oVUS. Indivíduos brancos apresentaram uma taxa de oVUS de 31,4%, o que foi inferior aos grupos judaico sefardita (53,8%), asiático (48,3%), negro (40,5%), hispânico (37,6%), entre outros subgrupos étnico-raciais. Comparados aos brancos, os judeus Ashkenazi e os franco-canadenses tiveram uma taxa menor de oVUS.

No total, 7.542 (7,3%) das 103.767 uVUS foram reclassificadas, afetando 88.877 indivíduos (7,9%). Dentre elas, 5.864 (77,8%) das uVUS reclassificadas foram rebaixadas para benigna/provavelmente benigna, e 1.678 (22,2%) tiveram upgrade para provavelmente patogênica/patogênica. Assim, 6% de todas as reclassificações de VUS foram upgrades. Evidências baseadas em observação clínica direta contribuíram mais para o upgrade de uVUS, enquanto evidências de estudos experimentais contribuíram mais para o rebaixamento de uVUS. Em média, as reclassificações de VUS em testes de câncer hereditário ocorreram em 30 meses para upgrades e 44 meses para downgrades.

Nota-se que a ocorrência de VUS foi mais comum nos subgrupos raciais, étnicos e ancestrais que são, hoje, sub-representados em diversos bancos de dados genômicos. Essa sub-representatividade pode ser atribuída a diversos fatores, incluindo viés histórico e social, falta de diversificação no recrutamento de participantes para estudos e acesso desigual aos serviços de saúde. Além disso, a resolução de VUS depende também em grande parte da colaboração entre pesquisadores, clínicos e laboratórios para a constante interpretação dos achados.

Avaliadora científica:

Dra. Fernanda Madasi Pinheiro

Residência Médica em Oncologia Clínica pelo Instituto Nacional de Câncer (INCA) – Rio de Janeiro/RJ

Oncologista Clínica na Oncologia D’Or e no Hospital Universitário Pedro Ernesto – Rio de Janeiro/RJ

Mestranda em Saúde Coletiva e Controle do Câncer no INCA.

Instagram: @drafernandamadasi

Cidade de atuação: Rio de Janeiro/RJ