SBOC REVIEW

SU2C-SARC032: Ensaio randomizado de RT neoadjuvante e cirurgia com ou sem pembrolizumabe para sarcoma de partes moles.

Kirsch, D et al. SU2C-SARC032: A randomized trial of neoadjuvant RT and surgery with or without pembrolizumab for soft tissue sarcoma.

O estudo SU2C-SARC032 (NCT03092323) é um ensaio de fase 2 randomizado, multi-institucional, internacional, que avaliou a segurança e eficácia da adição de pembrolizumabe à RT e cirurgia para pacientes com sarcoma pleomórfico e liposarcomas de extremidades estágio III.

Os pacientes foram randomizados (1:1, estratificados por grau histológico) para RT neoadjuvante (50 Gy/25 frações) seguida de cirurgia (braço padrão) ou pembrolizumabe neoadjuvante e RT seguida de cirurgia e pembrolizumabe adjuvante (braço experimental). O pembrolizumabe foi administrado 200 mg IV a cada 3 semanas por 3 doses (antes, durante e após a RT) e até 14 ciclos adjuvantes.

O desfecho primário foi Sobrevida Livre de Doença (SLD) aos 2 anos. Entre 2017 e 2023, 143 pacientes foram incluídos, predominantemente com sarcoma pleomórfico (85%) e grau 3 (64%). O seguimento mediano para os pacientes vivos foi de 24,1 meses. A sobrevida livre de doença no braço experimental foi significativamente maior do que no braço padrão (p = 0,023; HR 0,57, IC 90%, 0,35 – 0,91). A sobrevida livre de doença estimado de 2 anos foi de 53% (IC 90%, 43 – 66%) para a terapia padrão (radioterapia) versus 70% (IC 90%, 61 – 81%) para o braço experimental. Na análise de subgrupo, nenhuma diferença na SLD foi observada em tumores de grau 2 (HR 1,21; IC 95%, 0,35 – 4,18). Cirurgia e radioterapia (RT) apresentam altas taxas de controle local para sarcoma de partes moles da extremidade. No entanto, pacientes com sarcomas de partes moles de estágio III de alto grau têm grande risco de desenvolver doença metastática. A sobrevida média para pacientes com sarcoma de partes moles metastático é menor do que 2 anos. A adição de pembrolizumabe neoadjuvante e adjuvante à RT e cirurgia melhora significativamente sobrevida livre de doença para pacientes com sarcoma pleomórfico e lipossarcomas de extremidade estágio III, especialmente para pacientes com grau patológico 3 (alto grau).

Esperamos maturação de outros desfechos secundários e estudos correlativos ajudem a entender o efeito da imunoterapia no contexto pré-cirúrgico, a taxa de resposta patológica e a modificação do microambiente tumoral. Não foram apresentados detalhes clínicos que nos permitam traçar um comparativo com os dados de quimioterapia adjuvante.

Alliance A091902: Um estudo fase II multicêntrico randomizado utilizando de paclitaxel (P) com ou sem nivolumabe (N) em pacientes com angiossarcoma (AS) avançado.

Juneko E. Grilley-Olson et al. Alliance A091902: A multicenter randomized phase II trial of paclitaxel (P) with or without nivolumab (N) in patients (pts) with advanced angiosarcoma (AS).

Estudo de fase II randomizado, aberto, para pacientes com angiossarcoma (AS) localmente avançado/metastático que não haviam recebido paclitaxel ou imunoterapia. Os pacientes foram randomizados 1:1 (para receber P 80 mg/ m² nos dias 1, 8, 15 a cada 4 semanas, com (Braço 1) ou sem (Braço 2) N (480 mg intravenoso a cada 4 semanas). As respostas foram censuradas em 12 semanas. O desfecho primário foi a sobrevivência livre de progressão (PFS).

Este foi um estudo negativo, para o desfecho primário, originalmente projetado como de ganho de 4 para 7 meses em sobrevida livre de progressão em favor do grupo combinação. A sobrevida livre de progressão no grupo controle (P), foi melhor do que historicamente descrito. Para os 62 pacientes avaliáveis, a mediana para P+N foi de 7,2 meses (5,3-17 meses) e 8,3 meses (4,0-18 meses) para P (HR 1,01; IC 95%, 0,55-1,9; p = 0,96). Não houve diferença estaticamente significativa na sobrevida global entre os dois grupos. A taxa de resposta geral confirmada: P+N = 33% (10/30 pacientes), com 4 respostas parciais (PR) e 6 respostas completas (CR) versus P = 34% (11/32 pacientes), com 7 PR e 4 CR. Interessante ressaltar que, para a combinação, a mediana de PFS para angiossarcomas de couro cabeludo/rosto foi de 16 meses (IC 95%, 10-NR) para P+N e 8,3 meses (IC 95%, 3,7-NR) para P. A Taxa de resposta em couro cabeludo/face = 73%.

A conclusão é que paclitaxel continua sendo uma terapia eficaz para a maioria dos pacientes com AS. A combinação de P+N não resultou em melhora dos desfechos clínicos em relação a P sozinho. Existe a hipótese de que para AS de couro cabeludo/face (geralmente associados ao dano ultravioleta), a combinação poderia resultar em melhores desfechos clínicos. O impacto da pré-medicação semanal com esteroides antes de P+N sobre esses desfechos ainda precisa ser determinado. As análises de desfechos reportados por pacientes e análises exploratórias estão em andamento.

Não discutido nessa apresentação, mas em dados apresentados em 2023, no mesmo estudo clínico, pacientes em progressão no Braço 2 (paclitaxel) foram autorizados a receber cabozantinibe + nivolumabe com taxa de resposta confirmada >50% (maior do que a identificada em ambos os braços em primeira linha) e sobrevida livre de progressão similares às historicamente relatadas em primeira linha.

MOTION: Resultados do estudo fase 3. Eficácia, segurança e reporte de melhora de sintomas e funcionalidade com vimseltinib em pacientes com tumor tenossinovial de células gigantes.

William Tap et al. Efficacy, safety, and patient-reported outcomes of vimseltinib in patients with tenosynovial giant cell tumor: Results from the phase 3 MOTION trial.

MOTION foi um estudo global, duplo-cego, de fase 3, com n=123, de vimseltinib em pacientes com tumor tenossinovial de células gigantes sintomáticos e não elegíveis a cirurgia. A randomização foi de 2:1 para vimseltinib 30 mg duas vezes por semana ou placebo por 24 semanas. O desfecho primário foi a taxa de resposta objetiva (ORR) avaliada por revisão radiológica cega independente, por RECIST v1.1, na semana 25. Os desfechos secundários incluíram mudança na mobilidade ativa da articulação afetada (objetivo) e resultados relatados por paciente mediante questionarias de qualidade de vida (escore de função [PROMIS-PF], pior escala numérica de rigidez, escala Visual Analógica EuroQol [EQ-VAS]), e resposta à pior dor por Inventário Breve de Dor.

No total, 123 pacientes foram randomizados para vimseltinib (n = 83) ou placebo (n = 40). A idade média foi de 44 anos e a localização mais comum foi joelho (67%). A taxa de resposta na semana 25 por RECIST v1.1 e por volume tumoral (TVS) foi significativamente maior para vimseltinib versus placebo (40% vs 0%, P <0,0001; TVS: 67% vs 0%; P <0,0001). Melhorias significativas na mobilidade (18,4% vs 3,8%; P = 0,0077), função física (PROMIS-PF: diferença de 3,3 pontos entre os grupos, P = 0,0007), rigidez (diferença de -1,8 pontos, P <0,0001) e estado de saúde geral (EQ-VAS: diferença de 7,4 pontos, P = 0,0155). Também houve significativamente mais respondedores a dor tratados com vimseltinib (48% vs. 23%; P = 0,0056). A maioria dos eventos adversos do tratamento foi de grau 1 ou 2.

O tumor de células gigantes tenossinovial é uma neoplasia localmente agressiva associada a superprodução de CSF1. Os pacientes requerem uma terapia com baixa toxicidade, uma vez que eles podem precisar de tratamento a longo prazo para melhora da saúde funcional e a qualidade de vida. Vimseltinib é um inibidor seletivo de CSF1R.  Os pacientes tratados com vimseltinib experimentaram melhorias estatisticamente significativas de sintomas, funcionalidade e qualidade de vida. Diferentemente do pexidartinibe, hepatotoxicidade colestática e lesão hepática induzida por drogas não foram reportadas.

Lete-cel em pacientes com sarcoma sinovial ou lipossarcoma mixoide/de células redondas: Análise interina planejada do estudo IGNYTE-ESO.

Sandra D’Angelo et al. Lete-cel in patients with synovial sarcoma or myxoid/round cell liposarcoma: Planned interim analysis of the pivotal IGNYTE-ESO trial.

Na ASCO 2024, aprendemos sobre a análise interina pré-planejada do subestudo 2 do IGNYTE-ESO. Estudos iniciais com lete-cel haviam mostrado promessa dessa terapia celular em pacientes com sarcoma sinovial (SS) ou lipossarcoma mixoide expressando NY-ESO-1. Em março de 2023, 98 pacientes haviam sido submetidos à aférese, 73 pacientes receberam lete-cel (avaliados para segurança) e 45 pacientes eram avaliáveis para eficácia. A idade mediana foi de 46 anos (18-68), 23 (51%) tinham SS.

Resposta clinica por RECIST 1.1 identificada em 18 de 45 pacientes (40%; IC 99,6%, 20,3% – 62,3%) por revisão independente (2 respostas completas, 16 respostas parciais); 9 de 23 (39%) para pacientes com SS, 9 de 22 (41%) para lipossarcoma mixoide. Duração mediana da resposta foi de 10,6 meses (IC 95%, 3,3 – NE; os dados são imaturos com 12 de 18 pacientes censurados). Eventos adversos (AEs) foram consistentes com os observados anteriormente com lete-cel. Os AEs mais comuns foram síndrome de liberação de citocinas em 65 (89%), citopenias e erupção cutânea em 39 (53%), anemia em 38 (52%) dos pacientes. Neurotoxicidade associada às células efetoras imunes ocorreu em 3 (4%) pacientes; todos EAs classificados como grau 1. O IGNYTE-ESO subestudo 2 atingiu o endpoint primário nesta análise interina pré-planejada, com uma ORR de 40% consistente em SyS e MRCLS, e um perfil de segurança conhecido de toxicidade hematológica e síndrome de liberação de citocina.

Há potencial para lete-cel como uma nova terapia para pacientes com SS e Lipossarcoma mixoide avançado/metastático. Este estudo é análogo ao estudo que usou SPEAR-T para pacientes expressando MAGE-A4 com HLA-A*02:01. Naquele estudo, os dados de eficácia foram promissores para SS, mas não para lipossarcoma mixoide (menor número de pacientes incluídos), ilustrando promessas de utilização de terapia celular em sarcomas com translocação. 

SARC037: Resultados de Estudo Fase II de trabectedina como infusão de 1 hora em combinação com irinotecano em baixa dose em pacientes com sarcoma de Ewing refratário.

Grohar et al. SARC037: Phase II results of trabectedin given as a 1-hour (h) infusion in combination with low dose irinotecan in patients (pts) with relapsed/refractory Ewing sarcoma (ES).

SARC037 foi um estudo multicêntrico no qual 1 mg/m² de trabectedina (T) foi administrada como infusão de 1 hora no D1, junto a irinotecano (I) a 25 mg/m² nos dias D2 e D4, a cada 21 dias, para pacientes com Ewing e fusão EWS-FLI1. A atividade clínica preliminar e a supressão do transcriptoma EWS-FLI1 foi observada em pacientes na fase 1 do estudo SARC037 previamente reportado. Neste trabalho fase 2, o objetivo primário foi determinar a taxa de resposta objetiva (ORR) avaliada pelo RECIST v1.1. Pacientes (n=18) foram inscritos entre 12/2022 e 12/2023, com idade mediana de 21 anos (9-43). Pacientes tiveram uma mediana de 3 (1-7) linhas anteriores, incluindo irinotecano em 67%.

Dos 16 pacientes avaliáveis para resposta, 5 tiveram resposta parcial e 2 tiveram doença estável. O tempo mediano para resposta foi de 2,6 meses. A Sobrevida Livre de Progressão em 6 meses foi de 37,7% (IC 95%, 18,3% – 77,7%). Um subgrupo de pacientes teve biópsias pré e pós-tratamento para sequenciamento de RNA e avaliação do impacto da exposição ao medicamento no transcriptoma EWS-FLI1. T+I exibiu atividade antitumoral em pacientes com Ewing fortemente pré-tratados e atingiu a taxa de resposta global (pré-especificada).

A combinação de T administrada como infusão de 1h e I em baixa dose demonstrou benefício clínico significativo e merece estudo adicional em pacientes com Ewing avançado. Importante ressaltar que toxicidade GI e hematológicas reportadas foram relativamente baixos. Isso poderá se confirmar como mais um regime potencialmente efetivo e seguro para pacientes com Ewing, mesmo previamente refratários a irinotecano.

Avaliador científico:

Dr. Pedro Viveiros

Residência em Oncologia Clínica pelo Instituto do Câncer do Estado de São Paulo (ICESP) – São Paulo/SP

Professor Assistente na Universidade Northwestern – Chicago/EUA

Instagram: @pedrodeviveiros

Cidade de atuação: Chicago/EUA