SBOC REVIEW

Nivolumabe em associação com ipilimumabe versus lenvatinibe ou sorafenibe em primeira linha nos pacientes com HCC irressecável. Primeiros resultados do CheckMate 9DW, estudo de fase III.

Galle et al.  Nivolumab (NIVO) plus ipilimumab (IPI) vs lenvatinib (LEN) or sorafenib (SOR) as first-line treatment for unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC): First results from CheckMate 9DW.

Trata-se de um estudo de fase III, aberto, randomizado, o qual avaliou em primeira linha, o uso da combinação de ipilimumabe com nivolumabe em paciente com HCC irressecável, versus lenvatinibe ou sorafenibe no braço controle. Os pacientes foram randomizados 1:1 (NIVO 1 mg/kg + IPI 3 mg/kg por 4 ciclos, seguido de NIVO 480 mg q4s – NIVO até 2 anos versus, a critério do investigador, o uso de LEN 8 ou 12 mg ou SOR 400 mg até toxicidade limitante ou progressão de doença). Os pacientes eram considerados elegíveis caso não fossem considerados aptos para cirurgia curativa ou tratamentos locais, CHILD 5-6 e ECOG 0-1. O desfecho primário foi sobrevida global (SG) e secundário incluiu taxa de resposta objetiva (ORR) e duração de resposta, por meio de revisão central independente (BIRC – RECIST v1.1).

No total, foram 668 pacientes randomizados, sendo 355 no braço IPI + NIVO e 333 LEN/SOR e desses 275 (85%) fizeram uso de LEN. Após aproximadamente 35 meses de seguimento, a mediana de SG foi de 23.7m para NIVO + IPI vs 20.6m para LEN/SOR (HR, 0,79; IC 95%, 0,65-0,96; p= 0,0180). A ORR foi maior com uso de NIVO + IPI, de (36%) vs LEN/SOR (13%; p< 0.0001), assim como a presença de resposta completa em 7% dos pacientes em NIVO + IPI vs 2% com uso de LEN/SOR. A taxa de eventos adversos que levaram a descontinuação do tratamento foi numericamente maior no braço de combinação de imunoterapia.

A combinação demonstrou ganho em SG, estatisticamente significante, assim como em ORR e duração de resposta e pode ser considerada como uma nova opção em primeira linha de tratamento nesse cenário. Alguns questionamentos são necessários e ainda não respondidos, como qual seria o padrão em primeira linha e em linhas subsequentes. Nesse momento a indicação se baseia em critérios clínicos dos pacientes, com individualização.

O efeito do uso de quimioterapia/terapia alvo sozinha versus uso de quimioterapia/terapia alvo seguido de cirurgia radical em sobrevida e qualidade de vidas, nos pacientes com adenocarcinoma de estômago ou junção esofagogástrica metastáticos de baixo volume. Estudo de fase III RENAISSANCE.

Al-Batran et al.  Effect of chemotherapy/targeted therapy alone vs. chemotherapy/targeted therapy followed by radical surgical resection on survival and quality of life in patients with limited-metastatic adenocarcinoma of the stomach or esophagogastric junction: The IKF-575/RENAISSANCE phase III trial.

Trata-se de um estudo de fase III que visou avaliar o papel da intervenção cirúrgica em pacientes com tumores gástricos ou de junção esofagogástrica metastáticos de baixo volume, após o uso de terapia sistêmica. Os pacientes virgens de tratamento oncológico, considerados metastáticos de baixo volume (apenas metástase em linfonodos retroperitoneais (RPLN) ou no máximo um órgão acometido, potencialmente ressecável ou passível de tratamento local com ou sem linfonodos retroperitoneais). Esses pacientes recebiam 4 ciclos de FLOT em associação com trastuzumabe se HER-2 positivo ou nivolumabe em caso de PDL-1 positivo. Aqueles pacientes que não sofreram progressão de doença, foram randomizados para o Braço B, seguir com quimioterapia FLOT ou para o braço A, onde foram submetidos a ressecção cirúrgica radical, incluindo a doença metastática, seguido de quimioterapia.

O planejamento era randomizar 176 pacientes, sendo necessária a inclusão de 271. O objetivo primário foi sobrevida global na população ITT. Devido ao lento recrutamento, foi aceito um impacto mínimo no poder estatístico e, o estudo foi interrompido com 141 pacientes randomizados. A população ITT, foram 139 pacientes (A, 67; B, 72): 20% com metástase de RPLN, 58% com metástase em órgão e 22% em ambos. A cirurgia no braço A foi realizada em todos os sítios de metástases em 56% no subgrupo de RPLN, e em 53% no subgrupo com outros sítios de doença.

O desfecho primário do estudo não foi atingido devido ao aumento mortalidade no braço A, cirúrgico, levando a um cruzamento das curvas de sobrevida. A SG foi numericamente maior no subgrupo de doença linfonodal exclusiva e demonstrou um pior prognóstico no subgrupo com doença peritoneal. Um pouco desse resultado pode ser explicado pelas complicações pós-operatórias, com 20% dos pacientes evoluindo com necessidade de nova abordagem cirúrgica, e 8 % de mortalidade em 90 dias. Assim como uma maior taxa de descontinuação da quimioterapia no grupo cirurgia e também menor taxa de tratamentos subsequentes com 52% no braço A vs. 82% no braço B. A cirurgia incompleta de todos os locais de doença metastática, complicações cirúrgicas e descontinuação do tratamento sistêmico podem ter contribuído para o resultado negativo do estudo.

Comparação entre o tratamento perioperatório com esquema FLOT versus tratamento neoadjuvante com esquema CROSS em pacientes com adenocarcinoma de esôfago; um estudo de Fase III prospectivo e randomizado (ESOPEC).

Hoeppner et al. Prospective randomized multicenter phase III trial comparing perioperative chemotherapy (FLOT protocol) to neoadjuvant chemoradiation (CROSS protocol) in patients with adenocarcinoma of the esophagus (ESOPEC trial).

O tratamento multimodal do adenocarcinoma de esôfago vem sendo debatido há muitos anos. Essa foi a pergunta central do estudo em questão, sobre qual seria a melhor abordagem terapêutica: o uso de quimiorradioterapia neoadjuvante ou quimioterapia perioperatória. O ESOPEC é um estudo prospectivo, randomizado e multicêntrico que comparou o esquema CROSS neoadjuvante (RT 41,4 Gy concomitante a carboplatina com paclitaxel semanal) seguido de cirurgia versus FLOT perioperatório (5-FU / leucovorin / oxaliplatina / docetaxel) e cirurgia no tratamento com intenção curativa. Os pacientes elegíveis eram aqueles com diagnóstico histopatológico de adenocarcinoma de esôfago ressecável cT1cN+cM0 ou cT2-4acNany cM0.

O desfecho primário do estudo foi sobrevida global, sendo calculado 218 eventos com análise por intenção de tratar em todos os pacientes randomizados. Foram randomizados 438 pacientes em 25 locais da Alemanha, em que 221 foram alocados no braço FLOT e 217 no CROSS, com características baseline bem balanceadas entre os grupos. A taxa de ressecção R0 foi alcançada em 351 pacientes (180 FLOT; 171 CROSS). A mortalidade pós-cirúrgica em 90 dias foi de 4,3% (3,2% FLOT; 5,6% CROSS).

Após um acompanhamento médio de 55 meses, 218 pacientes morreram (97 FLOT; 121 CROSS). A SG mediana foi de 66 (IC 95%, 36 – não estimável) meses no braço FLOT e 37 (IC 95%, 28 – 43) meses no braço CROSS. As taxas de SG em 3 anos foram de 57,4% (IC 95%, 50,1 – 64,0%) para FLOT e 50,7% (IC 95%, 43,5 – 57,5%) para CROSS (HR 0,70; IC 95%, 0,53-0,92; p=0,012). Em 359 pacientes com status de regressão tumoral disponível, a resposta patológica completa foi alcançada em 35 (19,3%; IC 95%, 13,9 – 25,9%) no FLOT e em 24 (13,5%; IC 95%, 8,8 – 19,4%) no CROSS.

A conclusão do estudo foi que o uso de quimioterapia no esquema FLOT apresentou ganho em sobrevida global, quando comparado ao esquema CROSS. Alguns questionamentos devem ser realizados, como qual o papel do uso da imunoterapia adjuvante após CROSS, quando não atingida resposta patológica completa e também a realização de tratamento com preservação de órgão.

Avaliador científico:

Dra. Marília Polo Mingueti e Silva

Residência em Oncologia Clínica pelo Instituto do Câncer do Estado de São Paulo (ICESP) – São Paulo/SP

Oncologista clínica no ICESP e na Rede D’Or – São Paulo/SP

Instagram: @mariliapolo

Cidade de atuação: São Paulo/SP