SBOC REVIEW

Tratamento neoadjuvante total com radioterapia de curso longo versus quimiorradioterapia concomitante em câncer de reto localmente avançado com fatores de alto risco (TNTCRT): um estudo multicêntrico, randomizado, aberto, de fase 3.

Wang et al. Total neoadjuvant treatment with long-course radiotherapy versus concurrent chemoradiotherapy in local advanced rectal cancer with high risk factors (TNTCRT): A multicenter, randomized, open-label, phase 3 trial.

Nesse estudo de fase 3, aberto, multicêntrico e randomizado, 458 pacientes com câncer de reto estágio II/III com ao menos um fator de alto risco (cT4a-b ressecável, cT3c-d com invasão venosa extramural, cN2; envolvimento de fáscia mesorretal ou linfonodos laterais aumentados) foram randomizados para receber radioterapia (RT) de longa duração (LD) com seis ciclos de CAPOX neoadjuvante (um ciclo de indução, dois ciclos concomitantes à RT e três ciclos de consolidação) seguido de excisão total do mesorreto (braço A, n = 232) ou RTLD com capecitabina concomitante, seguido de cirurgia e CAPOX adjuvante (braço B, n = 226).

A RT em ambos os grupos foi administrada a 50 – 50,4 Gy em 25 – 28 frações. O desfecho primário foi sobrevida livre de doença (SLD) e os secundários foram taxa de resposta patológica completa (pCR), sobrevida global (SG), sobrevida livre de metástases (SLM) e morbidade pós-operatória em 30 dias. Após um seguimento mediano de 44 meses, a SLD em 3 anos foi significativamente maior no braço A (77,0% vs 67,9%, HR 0,623, IC 95% 0,435 – 0,892, p = 0,009).

A SLM em 3 anos também foi significativamente maior no braço A: 83,0% vs 74,2% (HR 0,595, IC 95% 0,392 – 0,903, p= 0,013). A SG em 3 anos foi de 90,3% no braço A vs 87,9% no braço B (HR 0,747, IC 95% 0,441 – 1,266, p = 0,276) e 27,5% dos pacientes alcançaram pCR no braço A, em comparação com apenas 9,9% no braço B (OR 3,436, p= 0,0001). Não houve diferença significativa na morbidade grave dentro de 30 dias após a cirurgia entre os dois braços.

Esse é mais um estudo que favorece o uso de RTLD, mostrando que TNT com RTLD combinado com CAPOX melhora significativamente os desfechos oncológicos em comparação com quimiorradioterapia neoadjuvante padrão em pacientes portadores de câncer de reto localmente avançado com fatores de alto risco.

 

Pembrolizumabe neoadjuvante para câncer colorretal com deficiência de enzimas de reparo/instabilidade de microssatélites (dMMR/MSI-H) estadio II de alto risco ou III: NEOPRISM-CRC.

Shiu et al. NEOPRISM-CRC: Neoadjuvant pembrolizumab stratified to tumour mutation burden for high risk stage 2 or stage 3 deficient-MMR/MSI-high colorectal cancer.

O ensaio clínico de fase II NEOPRISM-CRC avaliou pembrolizumabe neoadjuvante em pacientes com câncer colorretal (CRC) com deficiência de enzimas de reparo/instabilidade de microssatélites (dMMR/MSI-H) que radiologicamente fossem T3 com ≥ 5 mm de invasão venosa extramural; T4a/b; ou N+.

Nesse estudo não-randomizado os pacientes receberam pembrolizumabe 200 mg a cada 3 semanas neoadjuvante seguido de cirurgia dentro de 4 – 6 semanas após o último ciclo, sendo 3 ciclos se TMB alto ou médio (≥ 6 mutações/Mb) e 1 ciclo apenas se baixo (≤ 5 mutações/Mb).

Dos 32 pacientes do estudo, 31% tinham Síndrome de Lynch, 41% com mutação BRAF V600E, 80% cólon direito e apenas 19% radiologicamente N0. A mediana de TMB foi de 42 mutações/Mb, com apenas 1 tumor TMB baixo. A taxa de resposta patológica completa, que era o desfecho primário, foi de 53% (IC 95%, 35% – 71%) na população ITT. Houve apenas 2 eventos adversos imunorrelacionados de grau ≥ 3 (6,2%), porém fístulas e constrições intestinais decorrentes de resposta exuberante foram relatadas. Após um seguimento mediano de 9,7 meses, nenhum paciente havia apresentado recidiva da doença.

Apesar dos dados impressionantes, o NEOPRISM chega em um contexto complexo referente a imunoterapia neoadjuvante em CRC com dMMR/MSI-H, devendo ser analisado junto a outros estudos sobre o mesmo tema. Ainda seguem dúvidas quanto a monoterapia vs combinação de ICI, duração ideal do tratamento, o papel de ctDNA, se quimioterapia adjuvante seria necessária e se eventualmente seria possível poupar pacientes de cirurgia.

 

Nivolumabe + ipilimumabe versus quimioterapia em primeira linha para câncer colorretal metastático com instabilidade de microssatélites/deficiência de enzimas de reparo (MSI-H/dMMR): Análise expandida de eficácia do estudo CheckMate 8HW.

Lenz et al. Nivolumab (NIVO) plus ipilimumab (IPI) vs chemotherapy (chemo) as first-line (1L) treatment for microsatellite instability-high/mismatch repair-deficient (MSI-H/dMMR).

Este estudo de fase 3, que já havia sido apresentado na ASCO GI em janeiro deste ano, avaliou tratamento de primeira linha de câncer colorretal metastático (CCRm) MSI-H/dMMR, comparando: 1) nivolumabe (NIVO) combinado com ipilimumabe (IPI); 2) NIVO monodroga; ou 3) quimioterapia (QT).

A apresentação focou novamente na comparação NIVO + IPI (n = 202) vs. QT (n = 101), com desfecho primário de sobrevida livre de progressão (SLP). Agora, após seguimento mediano de 31,5 meses, NIVO + IPI segue com benefício acentuado em SLP (mediana não-atingida vs. 5,9 m para QT; HR 0,21; IC 97,91%, 0,13 – 0,35; p < 0,0001).

Todos os subgrupos tiveram o benefício da combinação de imunoterapia. Subsequentemente, 12% dos pacientes do braço NIVO + IPI receberam terapia sistêmica vs. 68% no braço QT. Destes, 67% receberam imunoterapia subsequente com crossover de 46% para NIVO + IPI. A SLP2 (tempo da randomização até a progressão à 2ª linha ou morte) mediana não foi alcançada com NIVO + IPI, enquanto foi de 29,9 m com QT (HR 0,27; IC 95%, 0,17 – 0,44). Dos 5 pacientes do braço NIVO + IPI que foram submetidos a cirurgia, 3 obtiveram resposta patológica completa, 1 obteve resposta parcial, e todos tiveram seu tratamento suspenso sem recidiva até o momento do cut-off. Os eventos adversos relacionados ao tratamento de qualquer grau e de grau ≥ 3 ocorreram em 80% e 23% dos pacientes no grupo NIVO + IPI, respectivamente, em comparação com 94% e 48% no grupo de QT. Não foram identificadas novas preocupações de segurança com NIVO + IPI.

Estes resultados reforçam o uso de NIVO + IPI como uma opção de tratamento padrão de primeira linha para pacientes com mCRC MSI-H/dMMR. Entretanto, para afirmar isso definitivamente, é preciso ainda aguardar a divulgação da comparação NIVO + IPI vs. NIVO monodroga.

 

Cirurgia versus termoablação para metástases hepáticas colorretais de pequeno tamanho (COLLISION): Um ensaio clínico internacional, multicêntrico, de fase III, randomizado e controlado.

Meijerink et al. Surgery versus thermal ablation for small-size colorectal liver metastases (COLLISION): An international, multicenter, phase III randomized controlled trial.

Nesse estudo multicêntrico europeu de fase 3, 295 pacientes com até 10 metástases hepáticas de câncer colorretal (MHCCR) ≤3 cm de tamanho, sem metástases extra-hepáticas e ECOG 0 – 2 não tratados previamente foram randomizados para termoablação (n = 147) ou ressecção cirúrgica (n = 148).

O estudo teve como objetivo explorar a potencial não inferioridade da termoablação em comparação com a ressecção cirúrgica. O desfecho primário foi a sobrevida global (SG) e os secundários incluíram sobrevida livre de progressão (SLP), controle local, segurança, tempo de internação hospitalar, qualidade de vida e custo-benefício. Após um seguimento mediano de 28,8 meses, não houve diferença em relação à SG (HR 1,042; IC 95%, 0,689 – 1,576; p = 0,846) entre os braços. A mortalidade relacionada ao procedimento foi de 2,1% para ressecção versus 0% para termoablação. O número total de eventos adversos (p = <0,001), o tempo de internação hospitalar (mediana de 4 dias vs. 1 dia, p = <0,001) e o controle local também favoreceram a ablação térmica (HR 0,184; IC 95%, 0,040 – 0,838; p = 0,029). Não foram encontradas diferenças em relação à SLP local (HR 0,833; IC 95%, 0,473 – 1,469; p = 0,528) e a distância (HR 0,982; IC 95%, 0,739 – 1,303; p = 0,898).

Esses dados sugerem que a termoablação como tratamento padrão para pacientes com MHCCR de até 3 cm reduz as complicações, encurta a internação hospitalar e melhora o controle local, sem comprometer a SLP e a SG quando comparada com ressecção cirúrgica.

 

Quimioterapia e transplante de fígado versus quimioterapia isolada em pacientes com metástases hepáticas colorretais definitivamente irressecáveis: Um estudo prospectivo multicêntrico randomizado (TRANSMET).

Adam et al. Chemotherapy and liver transplantation versus chemotherapy alone in patients with definitively unresectable colorectal liver metastases: A prospective multicentric randomized trial (TRANSMET).

Esse é o primeiro estudo randomizado que avaliou a eficácia da quimioterapia (Qt) combinada com transplante hepático (TH) para pacientes com metástases hepáticas irressecáveis (MHI) de câncer colorretal.

O desfecho primário foi a sobrevida global (SG) em 5 anos e secundário foi sobrevida livre de progressão (SLP) e os padrões de recidiva. Entre fevereiro de 2016 e julho de 2021, 94 pacientes (idade mediana de 54 anos) com MHI, ECOG 0 ou 1, sem mutação de BRAF, que responderam à Qt (≥ 3 meses e ≤ 3 linhas de tratamento), com níveis séricos de CEA ≤ 8 ng/mL ou queda ≥ 50% do nível basal e na ausência de doença extra-hepática foram randomizados para receber Qt e TH (n = 47) ou apenas Qt (n = 47). O número mediano e o diâmetro máximo das MHI ao diagnóstico foram 20 (13 – 25) e 51,5 (37 – 78) mm, respectivamente.

Na randomização, os pacientes haviam recebido uma mediana de 20 (14 – 27) ciclos de Qt. No braço Qt e TH, 38 (81%) foram submetidos a TH e 26 (68%) pacientes receberam Qt após o procedimento. A SG em 5 anos foi de 57% no braço Qt e TH e 13% no braço de Qt (p = 0,0003 – HR 0,37; IC 95% 0,21 – 0,65).

Na análise por protocolo, a taxa de SG em 5 anos foi de 73% e 9%, respectivamente (HR 0,16; IC 95% 0,07 – 0,33). A SLP mediana foi de 17,4 meses versus 6,4 meses (HR 0,34; IC 95% 0,20 – 0,58), respectivamente. Entre os pacientes transplantados, 28 (74%) tiveram recidiva, sendo 39% pulmonar, 3% hepática e 11% em mais de 1 sítio. Após um seguimento mediano de 50 meses, quinze (40%) pacientes transplantados estavam livres de doença.

Esse estudo mostrou prospectivamente que, para pacientes selecionados, o TH combinado a Qt pode melhorar significativamente a sobrevida em pacientes com MHI de câncer colorretal.

 

Avaliador científico:

Dr. Mauro Daniel Spina Donadio

Residência em Oncologia Clínica pelo A.C.Camargo Cancer Center – São Paulo/SP

Oncologista clínico no Grupo Oncoclínicas – São Paulo/SP

Membro do GTG e SBOC

Representante Regional da SBOC pelo Sudeste (2024)

Instagram: @mauro.d.donadio

Cidade de atuação: São Paulo/SP