SBOC REVIEW

Resultados finais do BrUOG 354: um estudo randomizado de fase II de nivolumabe em monoterapia ou em combinação com ipilimumabe em pacientes com carcinoma de células claras do ovário e sítio extra-renal.

Dizon et al. Final results of BrUOG 354: A randomized phase II trial of nivolumab alone or in combination with ipilimumab for people with ovarian and other extra-renal clear cell carcinomas. J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 17; abstr LBA5500).

Carcinoma de células claras extra-renal corresponde a um grupo raro de tumores, pode se desenvolver em qualquer órgão e está associado a menor taxa de resposta a quimioterapia e pior prognóstico. Nesse estudo randomizado de fase II em dois estágios, foi avaliado nivolumabe como agente único na dose de 240 mg IV a cada duas semanas ou em combinação com ipilimumabe 1 mg/kg IV a cada seis semanas em pacientes com carcinoma de células claras extra-renal recidivado e com progressão a pelo menos uma terapia anterior (exposição prévia à imunoterapia não era permitida).

Na primeira etapa, os pacientes foram aleatoriamente randomizados, com estratificação por local do tumor (ovário versus sítio extra-ovariano). O tratamento era mantido até progressão de doença ou toxicidade inaceitável. 44 indivíduos receberam tratamento, todos com neoplasia primária ginecológica. Destes, 36 (82%) apresentavam carcinoma de células claras do ovário.

Em janeiro de 2022, o braço nivolumabe foi fechado. Com seguimento mediano de 11,3 meses, a taxa de resposta global foi 14,3% com nivolumabe (todos com resposta parcial) e 33,3% com a combinação (5 respostas completas e 5 respostas parciais). Sobrevida livre de progressão mediana foi 2,2 meses (IC 95%, 1,2 – 3,4) com nivolumabe e 5,6 meses (IC 95%, 1,6 – 29,1) com nivolumabe + ipilimumabe. Sobrevida global mediana foi 17,3 meses (IC 95% 2,1 – 42,7) e 24,7 meses (IC 95% 5,9 – NA), respectivamente. Não houve novos dados em relação à segurança. Um dos eventos adversos mais importantes em ambos os braços foi hipotireoidismo. Eventos adversos graves foram registrados em 3 (21%) pacientes tratados com nivolumabe (todos de grau 3) e 14 (47%) tratados com nivolumabe + ipilimumabe.

Como conclusão, imunoterapia representa uma importante opção terapêutica para pacientes com carcinoma de células claras de sítio ginecológico. A atividade clínica e os desfechos são melhores quando nivolumabe é dado em combinação com ipilimumabe.

Estudo randomizado e multicêntrico de fase II sobre olaparibe neoadjuvante em pacientes com carcinoma seroso de alto grau do ovário recidivado platino sensível: NEO trial.

Lheureux et al. Phase II randomized multi-centre study of neoadjuvant olaparib in patients with platinum sensitive relapsed high grade serous ovarian cancer: The NEO trial. J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 16; abstr 5506).

Trata-se de um estudo de fase II, aberto e randomizado, que incluiu pacientes com carcinoma seroso de alto grau do ovário recidivado após pelo menos 6 meses de tratamento baseado em platina e que não haviam recebido previamente inibidor da PARP. Após a realização de biópsia tumoral, as pacientes receberam olaparibe 300 mg VO duas vezes ao dia por 6 ± 2 semanas e então eram submetidas à cirurgia de citorredução secundária. Após a cirurgia, elas eram randomizadas 1:1 para 4 a 6 ciclos de quimioterapia baseada em platina seguido de olaparibe de manutenção (braço A) ou para olaparibe (braço B).

Das 44 pacientes incluídas, 41 realizaram cirurgia de citorredução. Caso houvesse progressão de doença durante o tratamento neoadjuvante, a paciente era diretamente direcionada para o braço A. Assim, 36 pacientes foram randomizadas, das quais 19 para o braço A e 17 para o braço B.

A idade mediana foi de 59 anos e 31% sabidamente tinha mutação germinativa em BRCA1/2. Em relação aos desfechos na população com intenção de tratar, não foi observada diferença em relação a sobrevida livre de progressão (SLP) e sobrevida global (SG) entre os braços. Em 3 anos, as taxas de SLP e SG foram as mesmas entre os braços A e B – 84,2% e 75,1%, respectivamente (HR 0,90).

Em análise realizada em relação ao status de doença residual, houve diferença em SG na comparação entre cirurgia R0 e R1 (HR = 0,23; IC 95%, 0,07 – 0,77; p = 0,0097), no entanto, apenas 5 pacientes que realizaram cirurgia apresentavam doença residual após o procedimento. Não houve diferença em SG entre os braços A e B quando feita avaliação em relação às pacientes com cirurgia R0 (HR = 0,69; IC 95%, 0,16 – 2,87; p = 0,6), pacientes com mutação germinativa em BRCA (p = 0,51) e sem mutação em BRCA (HR = 0,68; IC 95%, 0,12 – 3,76; p = 0,65). A taxa de resposta objetiva foi 29%. Em relação aos eventos adversos, nenhum caso de síndrome mielodisplásica/leucemia mieloide aguda foi relatado. Ainda, os eventos mais comuns foram náuseas e fadiga.

Diante disso, em pacientes com citorredução secundária completa, olaparibe isolado foi tão efetivo quanto quimioterapia seguida de olaparibe e associado a menor toxicidade, sugerindo o potencial para descalonamento de tratamento nesta população selecionada.

Citorredução secundária seguida de quimioterapia versus quimioterapia isolada no câncer de ovário recidivado sensível à platina (SOC-1): Uma análise final de sobrevida global de um estudo multicêntrico, aberto, randomizado, de fase 3.

Zang et al. Secondary cytoreduction followed by chemotherapy versus chemotherapy alone in platinum-sensitive relapsed ovarian cancer (SOC-1): A final overall survival analysis of a multicenter, open-label, randomized, phase 3 trial. J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 16; abstr 5520)

SOC-1 foi um estudo aberto e randomizado de fase 3 realizado em quatro centros na China. As pacientes elegíveis tinham câncer de ovário, peritoneal ou tuba uterina recidivado em cenário de sensibilidade à platina (pelo menos 6 meses entre a recidiva e exposição prévia à platina) e previa-se que tivessem doença ressecável de acordo com o modelo internacional (iMODEL) combinado com PET-CT.

As pacientes foram randomizadas 1:1 para o braço de cirurgia e braço controle. Quanto aos regimes de quimioterapia de segunda linha, a combinação taxano-platina foi a preferência. Os resultados de sobrevida livre de progressão já haviam sido apresentados, com benefício para o braço da cirurgia (HR 0,55; IC 95%, 0,44 – 0,69; p < 0,0001).

Com um seguimento mediano de 82,5 meses, a sobrevida global (SG) mediana foi 58,1 meses no grupo de cirurgia e 52,1 meses no grupo de controle (HR 0,80; IC 95%, 0,61 – 1,05; p = 0,11). No entanto, 61 (35%) de 175 pacientes no grupo controle realizaram cirurgia posteriormente. Assim, uma análise ajustada pelo crossover demonstrou SG de 58,1 meses para cirurgia versus 49,5 meses para controle (HR 0,76; IC 95%, 0,58 – 0,99). Quando excluído o centro com a maior taxa de crossover, a citorredução secundária proporcionou um benefício de 21 meses em SG em relação ao controle.

Em relação ao número de sítios de doença, SG mediana quando < 20 sítios foi não atingida (NA) para o braço cirurgia e 69,5 meses para controle (HR 0,69; IC 95%, 0,46 – 1,03), ao passo que quando ≥ 20 sítios acometidos, a SG mediana foi 39,3 meses versus 32,8 meses, respectivamente (HR 0,89; IC 95%, 0,61 – 1,28). 24 (13,2%) pacientes permaneceram livres de recidiva e vivas por mais de 60 meses no grupo da cirurgia, em comparação com 5 (2,9%) pacientes no grupo controle.

Como conclusão, trata-se de um estudo negativo, uma vez que citorredução secundária não aumentou a sobrevida global na população com intenção de tratar. No entanto, prolongou a sobrevida quando se considera o crossover presente no estudo. Assim, citorredução secundária deve ser considerada e discutida em centros especializados e para pacientes selecionadas.

Omissão de linfadenectomia em pacientes com carcinoma epitelial do ovário avançado tratadas com cirurgia citorredutora primária ou de intervalo após quimioterapia neoadjuvante: ensaio randomizado de fase III CARACO.

Classe et al. Omission of lymphadenectomy in patients with advanced epithelial ovarian cancer treated with primary or interval cytoreductive surgery after neoadjuvant chemotherapy: The CARACO phase III randomized trial. J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 17; abstr LBA5505)

Trata-se de um estudo randomizado e multicêntrico de fase III, incluindo pacientes com diagnóstico recente de carcinoma epitelial do ovário estadio FIGO III-IVA, sem linfonodos retroperitoneais suspeitos nos exames de imagem e durante a cirurgia. As pacientes foram randomizadas no intraoperatório para cirurgia com linfadenectomia retroperitoneal versus cirurgia sem linfadenectomia retroperitoneal. A estratificação foi de acordo com o centro e estratégia cirúrgica (cirurgia primária ou de intervalo).

O tamanho da amostra exigida não foi alcançado, uma vez que após a apresentação do estudo LION a taxa de inclusão estagnou, levando ao fechamento prematuro do estudo. Além disso, não foram coletados dados em relação ao status mutacional das pacientes. 379 pacientes foram randomizadas, sendo a maioria com carcinoma seroso ou endometrioide (86% das pacientes no braço sem linfadenectomia e 87,6% no braço com linfadenectomia). A taxa de citorredução completa foi semelhante entre os grupos – 85,6% no grupo sem linfadenectomia e 88,3% no grupo que recebeu linfadenectomia. O número mediano de linfonodos removidos em pacientes randomizados para linfadenectomia foi 28 e metástases linfonodais foram diagnosticadas em 43% dessas pacientes. 75% das pacientes foram tratadas com quimioterapia neoadjuvante (244 pacientes tratadas com 3 ou 4 ciclos antes da citorredução de intervalo e 41 pacientes tratadas com 6 ciclos antes da cirurgia).

Complicações pós-operatórias graves ocorreram com mais frequência no braço que recebeu linfadenectomia, incluindo transfusão, injúria urinária e necessidade de reabordagem cirúrgica. A despeito disso, a mortalidade após a cirurgia foi semelhante entre os braços.

Com um seguimento mediano de 9 anos, a sobrevida livre de progressão (SLP) mediana no braço sem linfadenectomia e no braço com linfadenectomia foi 14,8 meses e 18,6 meses, respectivamente (HR 0,96; IC 95%, 0,77 – 1,20; p = 0,712). Sobrevida global (SG) também não foi significativamente diferente, com mediana de 48,9 meses no grupo sem linfadenectomia e 58,8 meses no grupo com linfadenectomia (HR 0,92; IC 95%, 0,72 – 1,17; p = 0,489). Em análise de subgrupos quanto ao tipo histológico (incluindo apenas a população com carcinoma seroso de alto grau ou endometrioide) e para cirurgia de intervalo, os desfechos de SLP e SG também não foram estatisticamente diferentes entre os braços.

Assim, o estudo CARACO demonstra que, em pacientes com carcinoma epitelial do ovário com linfonodos clinicamente negativos, a linfadenectomia sistemática na citorredução primária ou de intervalo não melhora os desfechos de SLP e SG, além de estar atrelada a maior morbidade cirúrgica.

Avaliadora científica:

Dra. Giovanna Vieira Giannecchini

Residência Médica em Oncologia Clínica pelo Hospital de Amor – Barretos/SP

Título de Especialista em Oncologia Clínica pela SBOC/AMB

Oncologista Clínica do Grupo Oncoclínicas – Rio de Janeiro/RJ

Instagram: @giovannagiannecchini

Cidade de atuação: Rio de Janeiro/RJ