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Especial ASCO 23 – Mama

sex, 10 de novembro de 2023 13:42

Loi et al. A randomized, double-blind trial of nivolumab (NIVO) vs placebo (PBO) with neoadjuvant chemotherapy (NACT) followed by adjuvant endocrine therapy (ET) ± NIVO in patients (pts) with high-risk, ER+ HER2− primary breast cancer (BC): CM 7FL 1. J Clin Oncol. 38, 2020 (suppl 15; abstr LBA20)——————————————–1

Cardoso et al. KEYNOTE-756: Phase III study of neoadjuvant pembrolizumab (pembro) or placebo (pbo) + chemotherapy (chemo), followed by adjuvant pembro or pbo + endocrine therapy (ET) for early-stage high-risk ER+/HER2– breast cancer. Ann Oncol. 30, 2019 (suppl 9;abstr LBA21)——————————————————————-2

Bardia et al. Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) vs chemotherapy in previously-treated inoperable or metastatic hormone receptor-positive, HER2-negative (HR+/HER2–) breast cancer (BC): Primary results from the randomised phase III TROPION-Breast01 trial. Ann. Oncol. 34, 2023. (suppl 2; abstr LBA11)——————————————-3

Hurvitz et al. A pooled analysis of trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in patients (pts) with HER2-positive (HER2+) metastatic breast cancer (mBC) with brain metastases (BMs) from DESTINY-Breast (DB) -01, -02, and -03. Ann Oncol. 34, 2023(suppl 2)—————————————————————————————————————————–4

Schmid et al. Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) + durvalumab (D) as first-line (1L) treatment for unresectable locally advanced/metastatic triple-negative breast cancer (a/mTNBC): Updated results from BEGONIA, a phase Ib/II study. Annals of Oncology 34, 2023 (suppl 2; abstr 379MO)——————————————————————–5

Adição de nivolumabe à quimioterapia neoadjuvante em pacientes com câncer de mama RE+/HER2- de alto risco: CheckMate 7FL

Trata-se dos primeiros resultados do Checkmate 7FL, estudo que explora o uso de Nivolumabe na neoadjuvância dos tumores de mama com receptor hormonal-positivo (RH+) e HER2-negativo (HER-) de alto risco, apresentado pela Dra Sherene Loi. Os tumores RH+/ HER-2 negativo são os mais comuns entre os cânceres de mama e, quando localizados e de alto risco, são usualmente tratados com quimioterapia neoadjuvante, terapia endócrina adjuvante e, mais recentemente, com Abemaciclibe adjuvante por 2 anos conforme os resultados do estudo MonarchE.

No estudo Checkmate 7FL, foram incluídos pacientes com diagnóstico recente de câncer de mama RH+/HER2-, com estadiamento clínico entre cT1c-T2, se cN+, ou cT3-T4, cN0-N2, GH3, se RE≥1%, ou GH2-3, se RE entre 1 e 10%, além de ECOG 0-1. Pacientes foram estratificados por PD-L1 (negativo ou positivo), GH (2 ou 3) e status linfonodal (cN- ou +). Na neoadjuvância, as pacientes receberiam 4 ciclos de Paclitaxel 175mg/m2 + Nivolumabe 360mg ou placebo a cada 3 semanas e, na sequência, 4 ciclos de AC + Nivolumabe 360mg ou placebo a cada 3 semanas. A critério do investigador, poderia-se utilizar AC em dose densa, a cada 2 semanas, e Nivolumabe 240mg ou placebo a cada 2 semanas. Após a cirurgia, iniciava-se Nivolumabe 480mg a cada 4 semanas, durante 7 ciclos, e a terapia endócrina à escolha do investigador. Foram incluídos na população por intenção de tratar 521 pacientes, 11 dos quais foram descontinuados em função da guerra entre Rússia e Ucrânia, levando a uma população por intenção de tratar modificada, mITT, de 510 pacientes. 31 países participaram do estudo em plena pandemia de COVID 19, entre novembro de 2019 e abril de 2021. Aproximadamente 44% dos pacientes apresentavam EC III, 80% com linfonodo positivo e aproximadamente 1/3 com tumores PD-L1 positivos.

Como desfecho primário, a pCR (taxa de resposta completa) da população mITT foi de 24,5% para a população que recebeu Nivolumabe na neoadjuvância, versus 13,8% para a população controle, uma diferença de 10,5%. Para a população com PD-L1 positivo, 1/3 aproximadamente da população global, a diferença é bastante pronunciada, 44,3% versus 20,2%, com uma diferença de 24,1%. Na população com PD-L1 negativo, a PCR entre os grupos foi de 14,2% versus 10,3%, com uma diferença de apenas 3,9%. Em relação ao perfil de segurança, não houve efeitos adversos novos além daqueles conhecidos e relacionados ao uso de quimioterapia citotóxica e imunoterapia. Chama atenção a taxa de descontinuação maior no grupo experimental (10% versus 3%) e 2 óbitos no grupo que recebeu anti-PD-1, um por pneumonite e um por hepatite.

Em conclusão, parece que estamos atravessando uma nova era em que a imunoterapia pode passar a fazer parte do arsenal terapêutico também dos tumores RH+/HER-2 negativos. Antes de mudanças da prática clínica, aguardam-se estudos com maior tempo de seguimento e dados atualizados de desfechos de sobrevida.

Pembrolizumabe neoadjuvante em combinação com quimioterapia no câncer de mama RE+/HER2-: KEYNOTE-756

Segundo estudo importante da ESMO 2023 que explora a imunoterapia no cenário peri-operatório do câncer de mama RH+/ HER2- de alto risco. Nessa população, a quimioterapia neoadjuvante convencional gera resposta patológica completa (pCR) entre 0 e 18%. Sabemos também que esse desfecho correlaciona-se com EFS e OS na doença triplo-negativo e HER2-positivo. Apesar de menos clara, a pCR parece ser também um fator prognóstico na doença RH+HER2-.

O uso de Pembrolizumabe neoadjuvante está bem estabelecido na população triplo negativa, com benefício em pCR e EFS. Aqui, Dra Fátima Cardoso explora se também há papel na população RH+/HER2-. Os critérios de elegibilidade foram tumores de mama com RH+/HER2-, cT1c-T2 e cN+ ou ≥cT3-T4 e cN0-N+ e GH3. 1278 pacientes foram randomizadas para terapia padrão com Paclitaxel e AC + Pembrolizumabe ou placebo neoadjuvante. Após a cirurgia, pacientes receberiam ainda Pembrolizumabe ou placebo durante 6 meses, além da terapia endócrina adjuvante por até 10 anos. Houve aumento na taxa de resposta patológica completa de 15,6% para 24,3%, nos braços sem e com pembrolizumabe neoadjuvante, respectivamente, com uma diferença entre os grupos de 8,5%. Em relação aos efeitos adversos, a maior parte foi relacionada ao uso de QT, sem questões novas além do que já é da prática clínica.

O acréscimo de Pembrolizumabe à quimioterapia neoadjuvante na população RH+/HER2- aumentou a pCR com significância estatística, independentemente do status de PD-L1. Ainda precisamos dos dados do desfecho co-primário sobrevida livre de eventos, ainda imatura para divulgação.

Datopotamabe deruxtecan versus quimioterapia em pacientes com tumores de mama avançado RE+/HER2- previamente tratados: TROPION-Breast01

A ESMO-23 trouxe importantes resultados no câncer de mama RH+/HER-2 negativo. Exploramos previamente alguns estudos em neoadjuvância e agora exploraremos o cenário metastático. Cerca de 60 a 70% dos tumores de mama são do subtipo RH+/HER-2 negativo. Na doença metastática após falha de endocrinoterapia, as quimioterapias convencionais são associadas a uma taxa de resposta insatisfatória e à toxicidade limitante.

Os conjugados droga-anticorpo estão sendo incorporados ao arsenal terapêutico do câncer de mama nos últimos anos. No Tropion-BREAST-01, 732 pacientes com doença avançada RH+/HER-2 negativo com até 2 linhas de QT prévia e após terapia endócrina foram randomizadas para Dato-DTx 6mg/kg IV a cada 3 semanas ou quimioterapia a escolha do investigador (eribulina, capecitabina, vinorelbina ou gencitabina). É importante pontuar que aproximadamente 80% havia recebido inibidor de CDK4/6 previamente e 90% taxano e/ou AC como linha de QT prévia. 40% das pacientes haviam recebido 2 linhas de QT. Em relação aos resultados, o estudo atingiu o desfecho primário de PFS: mPFS 6,9 vs 4,9 meses, HR (95% IC) 0,63 (0,52-0,76), p<0,0001. A TRO foi de 36,4% versus 22,9%. Os dados de sobrevida global ainda são imaturos. Em relação à segurança, houve maior porcentagem de EA G3-4 no grupo que recebeu quimioterapia, 21% versus 45%. Os eventos adversos mais comuns relacionados ao Dato-DXd foram xeroftalmia, náusea e estomatite.

Como conclusão, o Dato-DXd demonstrou eficácia e segurança na população RH+/HER-2 negativa após linhas de hormonioterapia e pelo menos 1 linha de quimioterapia no cenário avançado, merecendo ser considerado no arsenal terapêutico desta população. Uma dúvida que fica é como posicionar tal terapia em um cenário com outros ADCs disponíveis como o sacituzumabe govitecan (também direcionado ao TROP2) e o trastuzumabe deruxtecan, ADC anti-HER2 para a população HER2-positiva.

Análise combinada da eficácia de trastuzumabe deruxtecan dos estudos DESTINY-Breast (DB) -01, -02 e -03 nas pacientes com câncer de mama HER2+ com metástase cerebral

Após os resultados do DESTINY-Breast-03, o Trastuzumabe Deruxtecan recebeu aprovação como terapia de 2ª linha para o câncer de mama avançado HER-2 positivo. A participação das pacientes com metástase cerebral costuma ser limitada nos ensaios clínicos, de modo que não temos informações suficientes sobre a eficácia da droga nesta população. Assim, essa análise exploratória apresentada pela Dra Sara Hurvitz objetiva descrever a população de pacientes com metástase cerebral incluídas nos DB-01, DB-02 e DB-03 e analisar a eficácia do T-DXd neste cenário. As pacientes poderiam ou não ter recebido terapia prévia direcionada à metástase (tratada/estável ou não tratada/ativa).

Analisou-se uma amostra de 148 pacientes com metástase cerebral que receberam T-DXd e 83 pacientes com metástase cerebral que receberam outras terapias (T-DM1, trastuzumabe e capecitabina ou lapatinibe e capecitabina). O resultado exploratório sugeriu eficácia intra-craniana do T-Dxd. Entre as pacientes tratadas com T-TDx, aproximadamente 45% apresentaram resposta objetiva intracraniana, sendo 16% respostas completas, independentemente de terem recebido previamente uma terapia local para a lesão encefálica. A mediana de duração de resposta foi de 12,3 meses nas pacientes com lesão tratada e 17,5 meses nas pacientes com lesão ativa. No braço comparador, pacientes que receberam outras terapias apresentaram uma taxa de resposta intracraniana que variou de 12%, naquelas com doença em SNC ativa, até 28%, naquelas com terapias locais prévias. Para as pacientes com doença cerebral estável, a mediana de sobrevida livre de progressão em sistema nervoso central (CNS-PFS) foi de 12,3 meses no grupo que recebeu T-TDx versus 8,7 meses no grupo comparador. Já nas pacientes com lesão cerebral ativa, o CNS-PFS foi de 18,5 meses versus 4 meses, respectivamente. O perfil de segurança na população foi aceitável e considerado semelhante ao da população global do estudo.

Datopotamabe deruxtecan e durvalumabe em 1ª linha no câncer de mama triplo negativo avançado: atualização do estudo BEGONIA

O estudo BEGONIA é uma plataforma que investiga terapias de 1ª linha para o câncer de mama triplo negativo avançado em combinação com o anti-PD-L1 Durvalumabe. Na ESMO 2023, o Dr Peter Schmid apresentou os dados da combinação de Durvalumabe 1120mg + Dato-DXd 6mg/kg a cada 3 semanas, braço 7 do estudo. No estudo de fase Ib/II, 69 pacientes foram incluídas na análise, 87% das quais apresentavam baixa expressão de PD-L1 conforme o ensaio VENTANA PD-L1 (SP263); não classicamente candidatas à imunoterapia, portanto. Com um follow up mediano de 11,7 meses, a TRO foi de 79% (95% CI, 67–88), incluindo 6 (10%) pacientes com resposta completa. A mediana de DoR foi de 15,5 meses (95% CI, 9,9–NR) e a mediana de PFS foi de 13,8 meses (95% CI, 11–NR). Atualmente, o braço 8 do BEGONIA está recrutando pacientes com PD-L1 positivo para receber a mesma combinação.

Avaliadora científica

Dra Carla Cavalcanti

Oncologista Clínica no Instituto do Câncer do Estado de São Paulo e na Oncologia D’Or em São Paulo

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