SBOC REVIEW

Resumo do artigo:
O câncer de ovário é a principal causa de morte por neoplasias ginecológicas no mundo. O tratamento padrão em mulheres em fase avançada é a citorredução cirúrgica e tratamento sistêmico baseado na combinação de platina e taxanos. Nesse cenário, cerca de 85% das pacientes apresentam recorrência da doença. Em razão disso, o estudo de terapia de manutenção após tratamento quimioterápico tornou-se um atrativo nessas pacientes. O uso de Bevacizumabe é uma opção, em especial naquelas pacientes com doença residual ou em estadio IV, segundo dados dos estudos GOG218 e ICON7. Estudo recente de fase 3, SOLO-1, evidenciou significativo ganho em sobrevida livre de progressão com uso de olaparibe em manutenção por dois anos em pacientes com mutação germinativa ou somática de BRCA, em primeira linha.

O Niraparibe, um inibidor via oral de PARP1 e PARP2, já aprovado pelo FDA em manutenção no câncer de ovário recidivado em resposta à platina, demonstrou eficácia nesse cenário tanto em tumores com mutação ou sem mutação de BRCA. Por este motivo, hipotetiza-se que seu benefício também se aplicaria às pacientes com câncer de ovário em primeira linha de tratamento.

Trata-se de um estudo de fase 3 (PRIMA/ENGOT-OV26/GOG3012) que recrutou entre julho de 2016 e junho de 2018, 733 pacientes com diagnóstico de câncer de ovário, peritônio ou tuba uterina, com histologia serosa de alto grau ou endometrioide e alto risco de recidiva. Foram incluídas pacientes com estadio clínico (EC) FIGO III com doença residual após citorredução primária (23,1%) ou consideradas inelegíveis para a mesma após a neoadjuvância (66,7%) e pacientes com EC IV (35.0%). Dessas, cerca de 50% (373 pacientes) apresentavam tumores com deficiência na via de recombinação homóloga identificada por meio do teste myChoice. Nesse teste, três algoritmos são usados para avaliar a instabilidade genômica: perda de perfis de heterozigosidade, desequilíbrios alélicos e transições de estado em larga escala. O status da deficiência da RH é baseado no somatório dessas variáveis. Tumores com pontuação igual ou superior a 42 (0-100), apresentam deficiência na via de reparo da RH (DRH).

As pacientes foram randomizadas 2:1 para receber niraparibe ou placebo por um período de 36 meses ou até progressão de doença e deveriam iniciar tratamento em até 12 semanas do término da quimioterapia. A dose de niraparibe era de 300mg/dia e reduzida para 200mg/dia naquelas pacientes com peso abaixo de 77kg ou plaquetas abaixo de 150 mil por milímetro cúbico. O endpoint primário do estudo era a sobrevida livre de progressão (SLP) no grupo de pacientes com DRH e na população global do estudo.

Com uma mediana de seguimento de 13,8 meses, observou-se para as pacientes com DRH uma SLP de 21,9 meses com manutenção com niraparibe vs 10,4 meses no grupo placebo (HR 0.43, IC 95%, 0.31 a 0.59, p<0.001) e 13,8 meses vs 8,2 meses (HR:0,62; 95% IC, 0,50-0,76; p<0.001) na população global, respectivamente. Naquelas pacientes com mutação de BRCA, essa diferença foi ainda mais acentuada, com HR 0,40 (95% IC 0,27-0,62) e 22,1 meses no braço experimental e 10,9 meses no grupo controle. Naqueles casos com deficiência da via da RH, porém sem mutação de BRCA, observou-se SLP de 19,6 meses e 8,2 meses a favor do niraparibe (HR: 0,50; 95% IC 0,31-0,83). Naquele subgrupo de pacientes com proficiência da via de RH, a mediana de duração da SLP foi de 8,1 meses no braço experimental e 5,4 meses para o placebo (HR:0,68; 95% IC 0,49-0,94). Observa-se ainda que naquelas pacientes que apresentam resposta completa ao tratamento de primeira linha, o uso de niraparibe também prolongou a SLP de 9,5 meses para 16,4 meses, com HR:0,60; 95% IC 0,46-0,77. Os dados de sobrevida global ainda não apresentam maturidade nessa análise interina.

Em relação à segurança da droga, efeitos adversos grau 3 reportados foram anemia (31%), trombocitopenia (28,7%) e neutropenia (12,8%). Cerca de 70% das pacientes necessitaram alguma redução de dose e 12% necessitaram descontinuar o uso do inibidor de PARP por toxicidade. De nota, ressalta-se um caso em que houve o diagnóstico de síndrome mielodisplasica. Nenhum óbito foi relacionado ao tratamento.

Niraparib in Patients with Newly Diagnosed Advanced Ovarian Cancer. published on September 28, 2019, at NEJM.org.DOI: 10.1056/NEJMoa1910962.
Niraparibe em pacientes com câncer de ovário avançado recém-diagnosticado.

Comentários do editor:
Em termos de possibilidades terapêuticas atuais, o uso de olaparibe, como avaliado no estudo SOLO-1, se restringe a pacientes com mutação em BRCA, germinativa ou somática, com SLP de 41 meses versus 13,8 meses e HR:0,30 p<0,001, envolvendo majoritariamente pacientes com resposta completa ao tratamento e apenas cerca de 20% com doença residual. O uso de Bevacizumabe, conforme avaliado no estudo GOG218, não possui um biomarcador para seleção de pacientes e apresenta incremento de 6 meses em SLP para o braço em uso do anti-angiogenico de manutenção (HR:0,64; 95% IC 0,55-0,75 p<0,001). Análise de 63,8% dos casos em relação a via de reparo de RH evidencia um incremento não significativo de SLP naquelas com deficiência de RH e redução do risco de progressão ou morte naquelas com a via de reparo proficiente, alcançando SLP de 15,7 meses versus 10,6 meses (HR: 0,71; IC 95% 0,60-0,85).

O estudo atual confirma seu endpoint primário, demonstrando ganho em SLP em todas as pacientes com o uso de niraparibe de manutenção em comparação ao placebo, em uma população de alto risco de recidiva. Nota-se, contudo, que a sensibilidade à droga é menor no grupo com RH proficiente e portanto, também menor a magnitude do benefício da droga. Dito isso, saliento que o resultado apontado especialmente no subgrupo de pacientes com deficiência de RH é bastante animador.

Editora:
Dra. Adriana Hepner
Membro da SBOC; Oncologista Clínica pelo Hospital Sírio Libanês; Médica do Instituto do Câncer do Estado de São Paulo (ICESP). Atualmente, participa como fellow clínica do Programa de Oncologia Cutânea do Melanoma Institute Australia, em Sydney.