SBOC REVIEW

Resumo do artigo:
Um dos principais mecanismos de resistência à terapia endócrina em câncer de mama é a perda de regulação do ciclo celular, associada ao aumento da atividade das quinases dependentes de ciclina (CDKs) (1). O desenvolvimento de inibidores potentes das CDKs (CDKi) modificou radicalmente o tratamento de pacientes com câncer de mama do subtipo luminal: a adição de CDKi à terapia endócrina, tanto na 1ª quanto na 2ª linha de tratamento da doença metastática, propiciou um aumento significativo da sobrevida livre de progressão (SLP) em diversos ensaios clínicos de fase III (1). Esses resultados levaram à incorporação dos CDKi (combinados à terapia endócrina) como parte do tratamento do câncer de mama metastático do subtipo luminal. Considerando que os estudos que avaliaram a adição de CDKi à terapia endócrina tiveram como desfecho primário SLP, dados sobre o impacto dos CDKi em sobrevida global (SG) se fazem necessários (1).

Em trabalho apresentado no congresso da Sociedade Europeia de Oncologia Médica (ESMO) em 2019 e publicado simultaneamente no periódico JAMA Oncology, Sledge Jr. e colaboradores reportaram os resultados de SG (desfecho secundário) do ensaio clínico de fase III MONARCH 2, que randomizou (2:1) 669 pacientes com câncer de mama metastático do subtipo luminal que experimentaram progressão à terapia endócrina para receber fulvestranto combinado com placebo (braço controle) ou com o CDKi abemaciclibe (braço experimental). Após um seguimento mediano de 47,7 meses, a SG mediana foi de 46,7 meses no braço experimental versus 37,3 meses no braço controle, uma diferença estatisticamente significativa (HR 0,757; 95% CI, 0,606-0,945). Outro desfecho secundário importante do estudo, o tempo para início de quimioterapia foi significativamente maior no braço experimental do que no braço controle (50,2 meses versus 22,1 meses; HR 0,625; 95% CI, 0,501-0,779). Na análise de subgrupos, foi observado um maior benefício do abemaciclibe em pacientes portadoras de doença visceral (HR, 0,675; 95% CI, 0,511-0,891) e naquelas com resistência primária à terapia endócrina (HR, 0,686; 95% CI, 0,451-1,043). O perfil de toxicidades permaneceu sem alterações relevantes em relação à primeira análise do estudo (2,3).

The Effect of Abemaciclib Plus Fulvestrant on Overall Survival in Hormone Receptor–Positive, ERBB2-Negative Breast Cancer That Progressed on Endocrine Therapy—MONARCH 2. JAMA Oncol. (2019). doi:10.1001/jamaoncol.2019.4782.
O efeito de abemaciclibe combinado ao fulvestranto sobre a sobrevida global de pacientes portadoras de câncer de mama receptor-hormonal positivo/HER2-negativo que experimentaram progressão de doença à terapia endócrina – MONARCH 2.

Comentários do editor:
O estudo MONARCH 2 corrobora o benefício em SG demonstrado previamente com o uso de outro CDKi (ribociclib) combinado à terapia endócrina como 1ª linha de tratamento de doença metastática no estudo MONALEESA-7 (HR 0,71; 95% CI, 0,54-0,95) (4). O estudo PALOMA-3 também já havia demonstrado uma tendência de benefício em SG com o CDKi palbociclibe combinado à terapia endócrina na segunda linha de tratamento de doença metastática (HR 0,81; 95% CI, 0,64-1,03) (5). Os resultados do estudo MONARCH 2 não modificam a prática clínica, uma vez que os CDKi já haviam sido aprovados com base nos robustos ganhos de SLP observados previamente. Porém, a constatação do benefício de longo prazo em SG consolida e respalda o uso dos CDKi. Haja vista que os CDKi demonstram benefício em 1ª e 2ª linhas, a sequência ideal de tratamento ainda não está definida. Apesar de não haver estudos comparando os diferentes CDKi, os principais agentes da classe (abemaciclibe, ribociclibe e palbociclibe) produziram benefícios de magnitudes semelhantes. Sendo assim, a escolha de qual CDKi utilizar deve ser discutida com o paciente, considerando o perfil de toxicidades de cada agente (6). Como questões a serem exploradas, destacam-se a identificação dos pacientes que se beneficiam dos CDKi por meio de biomarcadores, o desenvolvimento de alternativas com custo mais acessível (considerando que os CDKi não estão disponíveis no SUS) e a avaliação dos CDKi como parte da terapia (neo)adjuvante do câncer de mama do subtipo luminal (1).

Referências:
(1) Pernas, S., Tolaney, S. M., Winer, E. P. & Goel, S. CDK4/6 inhibition in breast cancer: current practice and future directions. Ther. Adv. Med. Oncol. 10, 1758835918786451 (2018).
(2) Sledge, G. W. et al. MONARCH 2: Abemaciclib in Combination With Fulvestrant in Women With HR+/HER2− Advanced Breast Cancer Who Had Progressed While Receiving Endocrine Therapy. J. Clin. Oncol. 35, 2875–2884 (2017).
(3) Sledge, G. W. et al. The Effect of Abemaciclib Plus Fulvestrant on Overall Survival in Hormone Receptor–Positive, ERBB2-Negative Breast Cancer That Progressed on Endocrine Therapy—MONARCH 2: A Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. (2019). doi:10.1001/jamaoncol.2019.4782.
(4) Im, S.-A. et al. Overall Survival with Ribociclib plus Endocrine Therapy in Breast Cancer. N. Engl. J. Med. 381, 307–316 (2019).
(5) Turner, N. C. et al. Overall Survival with Palbociclib and Fulvestrant in Advanced Breast Cancer. N. Engl. J. Med. 379, 1926–1936 (2018).
(6) Thill, M. & Schmidt, M. Management of adverse events during cyclin-dependent kinase 4/6 (CDK4/6) inhibitor-based treatment in breast cancer. Ther. Adv. Med. Oncol. 10, 1758835918793326 (2018).

Editor:
Dr. Rafael Caparica
Membro da SBOC; Oncologista Clínico formado pelo Instituto do Câncer do Estado de São Paulo (ICESP); Medical Research Fellow – Institut Jules Bordet, Université Libre de Bruxelles, Bruxelles, BE

Revisora:
Dra. Adriana Hepner
Membro da SBOC; Oncologista Clínica pelo Hospital Sírio Libanês; Médica do Instituto do Câncer do Estado de São Paulo (ICESP). Atualmente, participa como fellow clínica do Programa de Oncologia Cutânea do Melanoma Institute Australia, em Sydney.