SBOC REVIEW
Especial ESMO 2022 – Tumores Geniturinários
Nivolumabe e ipilimumabe (NIVO+IPI) versus placebo para carcinoma de células renais localizado com alto risco de recorrência após nefrectomia: resultados do estudo de fase III, randomizado – CheckMate 914
Resumo do artigo:
Este trabalho trouxe os resultados da parte A do estudo de fase III CheckMate 914, que avaliou o papel de nivolumabe e ipilimumabe (NIVO+IPI) vs placebo em pacientes com carcinoma de células renais com alto risco de recorrência após nefrectomia, sem evidência clínica/radiológica de doença residual ou metástase. Foram randomizados 816 pacientes para nivolumabe (240 mg a cada 2 semanas por 12 aplicações) associado a ipilimumabe (1 mg/kg a cada 6 semanas por 4 aplicações) ou placebo. O desfecho primário do estudo foi sobrevida livre de doença (SLD) por comitê independente; sobrevida global (SG) em análise estatística hierárquica e segurança compuseram desfechos secundários. Com tempo de seguimento de 37 meses, o desfecho primário não foi atingido (RR=0,92, IC 95% 0,71-1,19, p=0,5347) com mediana de SLD não alcançada para NIVO+IPI e 50,7 meses para o placebo. Considerando o resultado em SLD e o pressuposto de análise hierárquica de desfechos, não foi realizada análise formal de SG. 57% dos pacientes completaram o tratamento proposto com NIVO+IPI sendo as taxas de eventos adversos (EA) ≥ G3 e descontinuação por toxicidade de 38% e 33%, respectivamente. Ainda estão em análise os dados da parte B do estudo com avaliação de nivolumabe adjuvante em monoterapia.
Neste congresso, três estudos fase III (CheckMate 914, IMmotion010 e PROSPER) avaliaram o uso de imunoterapia adjuvante em câncer renal e cujos dados apontaram ausência de benefício em SLD. Tais resultados diferem daqueles apresentados no estudo KEYNOTE-564 que avaliou o uso de pembrolizumabe neste mesmo cenário. Há de se pesar as diferenças entre os desenhos de tais trabalhos, população selecionada e mecanismo de ação das drogas utilizadas, porém essa divergência de resultados reforça a necessidade continuada de investigar biomarcadores preditivos de resposta para selecionarmos melhor os pacientes para tal estratégia.
LBA4 - Adjuvant nivolumab plus ipilimumab (NIVO+IPI) vs placebo (PBO) for localized renal cell carcinoma (RCC) at high risk of relapse after nephrectomy: Results from the randomized, phase III CheckMate 914 trial.
Nivolumabe e ipilimumabe (NIVO+IPI) versus placebo para carcinoma de células renais localizado com alto risco de recorrência após nefrectomia: resultados do estudo de fase III, randomizado – CheckMate 914.
Duração da terapia de privação androgênica (ADT) durante radioterapia pós-operatória (RT) para câncer de próstata: primeiros resultados do estudo RADICALS-HD
Resumo do artigo:
O estudo RADICALS-HD avaliou o uso e a duração de terapia de privação androgênica (ADT) com radioterapia pós-operatória (cenário adjuvante ou de resgate). Os pacientes foram randomizados entre 3 braços do estudo: sem uso de ADT (radioterapia isolada), uso de ADT de curta duração (6 meses) ou uso de ADT de longa duração (24 meses). O desfecho primário analisado foi sobrevida livre de metástases (SLM) e os desfechos secundários foram tempo para ADT de resgate e sobrevida global (SG). 2.839 pacientes foram incluídos sendo, a critério do investigador, 492 randomizados entre os 3 braços, 1150 randomizados entre RT isolada vs ADT curta duração e 1197 pacientes randomizados entre ADT de curta ou longa duração. As características dos pacientes não foram uniformes entre os grupos comparativos com maior número de fatores clínicos adversos mais comumente vistos na análise de ADT de curta vs longa duração.
No comparativo entre RT isolada, o uso de ADT de curta duração não evidenciou ganho em SLM (RR 0,89, IC 95% 0,69-1,14, p=0,35) ou SG (RR 0,88, IC 95% 0,65-1,19; p=0,42), porém benefício em tempo para ADT de resgate (RR 0,54, IC 95% 0,42-0,70, p<0,0001). Na comparação entre ADT de curta vs longa duração, o tratamento com bloqueio hormonal estendido melhorou a SLM (RR 0,77, IC 95% 0,61-0,97, p=0,03) e o tempo para ADT de resgate (RR 0,73, IC 95% 0,59-0,91, p=0,005), entretanto novamente sem impacto em SG (RR 0,88, IC 95% 0,66-1,17, p=0,38).
O estudo RADICALS-HD é um estudo acadêmico com critérios de inclusão pragmáticos e com uma amostra representativa de pacientes, No entanto tem algumas limitações relevantes que impactam na análise final como início do protocolo há pelo menos 15 anos e, portanto, com mudanças importantes de prática clínica durante este período, tratamento hormonal não padronizado (uso de bicalutamida era permitido, por exemplo) e escolha de grupos de randomização de acordo com o investigador.
A metanálise DADSPORT, também apresentada neste congresso, avaliou o efeito de terapia hormonal com RT em pacientes com câncer de próstata localizado submetidos à prostatectomia radical a partir dos resultados dos estudos NRG/RTOG 9601, GETUG-AFU 16, NRG/RTOG 0534 e o próprio RADICALS-HD. Os dados evidenciam que ADT por 6 meses impacta em SLM (RR 0,82 – IC 95% 0,70-0,96, p=0,013) porém sem claro benefício em SG (RR 0,89, IC 95% 0,77-1,03) após seguimento de mais de 8 anos.
LBA9 - Duration of androgen deprivation therapy (ADT) with post-operative radiotherapy (RT) for prostate cancer: First results of the RADICALS-HD trial (ISRCTN40814031).
Duração da terapia de privação androgênica (ADT) durante radioterapia pós-operatória (RT) para câncer de próstata: primeiros resultados do estudo RADICALS-HD.
Estudo de fase III de cabozantinibe em combinação com nivolumabe e ipilimumabe em carcinoma de células renais avançado de risco intermediário ou desfavorável (IMDC), sem tratamento prévio – COSMIC-313
Resumo do artigo:
Trata-se de estudo global, randomizado, duplo-cego no qual 855 pacientes com carcinoma de células renais do tipo células claras avançado, de risco intermediário ou desfavorável conforme IMDC, sem tratamento sistêmico prévio, foram randomizados para receber terapia tripla com cabozantinibe 40 mg/dia associado a nivolumabe e ipilimumabe (C+N+I) ou o mesmo doublet de imunoterapia e placebo (P+N+I). O desfecho primário analisado foi sobrevida livre de progressão (SLP) por comitê radiológico independente. Sobrevida global (SG), taxa de resposta objetiva (TRO) e segurança foram desfechos secundários. Nos resultados apresentados, o objetivo primário do estudo foi atingido, com ganho de SLP significativamente melhor para uso da combinação C+N+I (RR 0,73, IC 95% 0,57-0,94; p=0,013), com separação precoce das curvas. A TRO foi de 43% para terapia tripla vs 36% para P+N+I e a análise de subgrupos mostrou resultados consistentes em todos aqueles avaliados com aparente maior benefício da terapia tripla nos pacientes de risco intermediário (HR 0,63 IC 95% 0,47-0,85). Os eventos adversos G3/G4 ocorreram em 73% dos pacientes do grupo C+N+I vs 41% no grupo P+N+I, sendo os mais frequentes: aumento de enzimas hepáticas, diarreia e toxicidade cutânea. A taxa de descontinuação do esquema triplo foi mais que o dobro em comparação com o braço controle (12% vs 5%). Os dados de SG ainda estão em avaliação.
O estudo COSMIC-313 é o primeiro estudo que utilizou um braço controle contemporâneo com a prática clínica e cujos dados parecem demonstrar maior impacto da terapia tripla em prevenir progressão precoce de doença, porém as custas de toxicidade relevante, logo, abordagens adaptadas de risco para melhor seleção dos pacientes candidatos a terapias mais ou menos intensivas parece ser fundamentais.
LBA8 - Phase III study of cabozantinib (C) in combination with nivolumab (N) and ipilimumab (I) in previously untreated advanced renal cell carcinoma (aRCC) of IMDC intermediate or poor risk (COSMIC-313).
Estudo de fase III de cabozantinibe em combinação com nivolumabe e ipilimumabe em carcinoma de células renais avançado de risco intermediário ou desfavorável (IMDC), sem tratamento prévio – COSMIC-313.
Coorte K do estudo EV-103: atividade tumoral de enfortumabe vedotina (EV) em monoterapia ou em combinação com pembrolizumabe (P) em pacientes com câncer urotelial localmente avançado ou metastático inelegíveis a cisplatina e previamente não tratados
Resumo do artigo:
Foram apresentados os dados da coorte K do estudo EV-103 na qual os pacientes com carcinoma urotelial localmente avançado ou metastático (LA/M), inelegíveis a cisplatina, e previamente não tratados, foram randomizados para enfortumabe vedotina 1,25 mg/kg D1 e D8 monoterapia (EV) ou em uso combinado com pembrolizumabe 200 mg (EV+P) a cada 3 semanas. O desfecho primário analisado foi taxa de resposta objetiva (TRO) confirmada por comitê independente. 149 pacientes foram randomizados sendo a TRO de 64,5% para EV+P com mediana de duração de resposta não atingida vs 45,2% para EV monoterapia com mediana de duração de resposta de 13,2 meses. Dos eventos adversos de interesse especial, reações cutâneas, neuropatia periférica, desordens oculares e hiperglicemia foram os mais frequentes, sendo que, em geral, o uso de pembrolizumabe determinou um aumento de cerca de 15% nas toxicidades G ≥ 3 em comparação com EV isolado.
Considerando tais dados, EV demonstra atividade interessante em tratamento de primeira linha para pacientes não candidatos a cisplatina e confirma TRO no uso combinado com pembrolizumabe neste cenário.
LBA73 - Study EV-103 Cohort K: Antitumor activity of enfortumab vedotin (EV) monotherapy or in combination with pembrolizumab (P) in previously untreated cisplatin-ineligible patients (pts) with locally advanced or metastatic urothelial cancer (la/mUC).
Coorte K do estudo EV-103: atividade tumoral de enfortumabe vedotina (EV) em monoterapia ou em combinação com pembrolizumabe (P) em pacientes com câncer urotelial localmente avançado ou metastático inelegíveis a cisplatina e previamente não tratados.
PRESTO: estudo de fase III, aberto, de aniquilação androgênica em pacientes com câncer de próstata com recidiva bioquímica de alto risco (AFT-19)
Resumo do artigo:
Neste estudo fase III, 504 pacientes com câncer de próstata com recidiva bioquímica e PSA doubling time ≤ 9 meses, sem metástases à distância conforme exames convencionais, foram randomizados para 3 braços: terapia de privação androgênica (ADT) isolada, ADT associado a apalutamida (ADT+APA) ou em combinação com apalutamida, abiraterona e prednisona (ADT+APA+AAP), por período definido de 52 semanas. O desfecho primário escolhido foi sobrevida livre de progressão bioquímica (SLPb) em cada braço de tratamento experimental vs o braço controle. Na primeira análise interina realizada, os dois grupos de terapia experimental demonstraram ganho em SLPb com mediana de 24,9 meses para ADT + APA vs 20,3 meses para ADT (RR 0,52 – IC 95% 0,35-0,77, p=0,00047) e 26 meses para ADT+APA+AAP x 20 meses para ADT (RR 0,48 – IC 95% 0,32-0,71, p= 0,00008). O tempo para recuperação de testosterona e eventos adversos grau >=2 foram similares entre os braços do estudo, excetuando hipertensão que ocorreu mais frequentemente no braço de terapia intensificada com ADT+APA+AAP.
Os resultados apontam que um bloqueio androgênico mais completo com APA ou APA+AAP pode auxiliar no controle de doença de pacientes de alto risco, com perfil de toxicidade manejável. Porém ainda precisaremos de maior tempo de seguimento para determinar se SLPb se correlaciona com benefício clínico em termos de sobrevida livre de metástases e tempo para resistência a castração.
PRESTO: A phase III, open-label study of androgen annihilation in patients (pts) with high-risk biochemically relapsed prostate cancer (AFT-19).
PRESTO: estudo de fase III, aberto, de aniquilação androgênica em pacientes com câncer de próstata com recidiva bioquímica de alto risco (AFT-19).
Avaliadora científica:
Dra. Tabatha Nakakogue Dallagnol
Residência médica em Oncologia Clínica pelo Hospital Erasto Gaertner
Oncologista Clínica no Hospital Erasto Gaertner e Instituto de Oncologia do Paraná (IOP)
Mestrado em Medicina Interna pela Universidade Federal do Paraná e Pesquisadora clínica do Centro de Projeto de Ensino e Pesquisa (CEPEP) do Hospital Erasto Gaertner
