SBOC REVIEW

EV-302/KEYNOTE-A39: Open Label, Randomized Phase 3 Study of Enfortumab Vedotin in Combination with Pembrolizumab vs Chemotherapy in Previously Untreated Locally Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma

Nivolumab plus gemcitabine-cisplatin versus gemcitabine-cisplatin alone for previously untreated unresectable or metastatic urothelial carcinoma: Results from the phase III CheckMate 901 trial

Phase III trial of [177Lu]Lu-PSMA-617 in taxane-naive patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (PSMAfore)

Belzutifan versus everolimus in participants (pts) with previously treated advanced clear cell renal cell carcinoma (ccRCC): Randomized open-label phase III LITESPARK-005 study

THOR-2 cohort 1: Results of erdafitinib (ERDA) vs intravesical chemotherapy (chemo) in patients (pts) with high-risk non–muscle-invasive bladder cancer (HR NMIBC) with select fibroblast growth factor receptor alterations (FGFRALT) who received prior bacillus calmette-guérin (BCG) treatment

 

Estudo de fase III de enfortumabe vedotina em combinação com Pembrolizumabe vs Quimioterapia em carcinoma urotelial de bexiga localmente avançado ou metastático sem tratamento prévio

Trata-se um estudo fase III que incluiu 886 pacientes com carcinoma urotelial localmente avançado ou metastático não tratados previamente e elegíveis a tratamento com platina (cisplatina ou carboplatina) que foram randomizados para receber EV+P (enfortumabe vedotina 1,25 mg/kg IV nos D1 e D8, sem número máximo de ciclos de tratamento, e pembrolizumabe 200 mg no D1 por até 35 ciclos, ambos administrados a cada 3 semanas) ou tratamento padrão com QT (cisplatina ou carboplatina + gencitabina, por até 6 ciclos). O tratamento de manutenção com avelumabe na ausência de progressão a quimioterapia foi permitido à critério do investigador devido a publicação dos dados do estudo JAVELIN Bladder 100 durante o decorrer do protocolo, tendo sido administrado em cerca de 30% dos pacientes do braço controle. Os desfechos primários do estudo foram sobrevida livre de progressão por revisão cega central independente e sobrevida global. Destaques para população deste estudo envolvem a inclusão de cerca de 25% de pacientes com doença em trato urinário alto (EV+P: 30,5% e QT: 23,4%), perfil de elegibilidade a cisplatina de pouco mais de metade dos pacientes (EV+P: 54,3% e QT: 54,5%) e para os pacientes metastáticos, cerca de 70% apresentavam lesões viscerais (EV+P: 71,9% e QT: 71,6%).

O estudo demonstrou em seus desfechos primários, 55% de redução relativa do risco de progressão ou morte (SLP) para o grupo EV+P com uma mediana de 12,5 meses (IC de 95%: 10,4-16,6 meses) próxima ao dobro do grupo tratado com quimioterapia que atingiu 6,3 meses (IC de 95%: 6,2-6,5 meses), além de também demonstrar redução relativa do risco de morte de 53% para o braço EV+P com uma mediana de 31,5 meses com EV+P(IC de 95%: 25,4-NA meses) versus 16,1 meses com QT (IC de 95%: 13,9-18,3 meses). Em termos de resposta, observamos resposta completa em 29,1% dos pacientes no grupo EV+P e 12,5% no grupo QT. Os benefícios foram consistentes independente da elegibilidade ou não a cisplatina ou expressão de PD-L1, bem como em todos os subgrupos populacionais analisados. Outro dado importante foi que 59% dos pacientes do braço QT receberam posteriormente inibidores de PD-1/L1, incluindo 32,2% tratados em algum esquema de manutenção. Em relação a eventos adversos, temos um perfil de toxicidades já conhecido para o grupo que recebeu quimioterapia, enquanto observamos um perfil de toxicidades peculiar para o grupo de EV+P com interesse especial para neuropatia periférica (graus 1-2 em 50% e graus ≥ 3 em 3,6%), rash maculopapular (graus 1-2 em 32% e graus ≥ 3 em 7,7%) e hiperglicemia (graus 1-2 em 13% e graus ≥ 3 em 6,1%). Foram evidenciadas 4 (0,9%) óbitos em decorrência de eventos adversos relacionados ao tratamento em cada braço.

Esse estudo foi apresentado por Thomas Powles e é a primeira vez em décadas que surge um tratamento que demonstra uma SG superior em primeira linha em relação a quimioterapia, fato que tornou este um dos estudos mais aguardados e, após a sua apresentação, aplaudidos dessa ESMO 2023. Trata-se de um potencial novo padrão de tratamento em primeira linha para carcinoma urotelial.

O perfil de segurança é manejável, mas se mostra inusual o que pode ser desafiador na prática, pois o enfortumabe vedotina pode trazer complicações que o impedem de seguir em uso por longos períodos por alguns pacientes. Uma dúvida que permace é se será possível num futuro determinar estratégias de tempo de uso fixo com EV e seguir em uma manutenção apenas com Pembrolizumabe com resultados semelhantes ao que foi apresentado.

Outra questão importante de se levantar também é a chamada “toxicidade financeira” visto esse ser um esquema de tratamento extremamente dispendioso e que agora será provavelmente visto com maior frequência. Cabe a toda a comunidade discutir como tornar o sistema de saúde mais sustentável.

 

Estudo de fase III de Nivolumabe em combinação com Gencitabina-Cisplatina versus Gencitabina-Cisplatina padrão em carcinoma urotelial de bexiga metastático ou irressecável não tratado previamente

Estudo de fase III que incluiu 608 pacientes, com carcinoma urotelial metastático ou irressecável previamente não tratados e elegíveis a cisplatina que foram divididos em 2 braços para receber o tratamento padrão Cisplatina 70mg/m2 D1 + Gencitabina 1000 mg/m2 no D1 e D8 Q3W (até 6 ciclos) x Nivolumabe 360 mg no D1 + Cisplatina 70 mg/m2 D1 + Gencitabina 1000 mg/m2 no D1 e D8 Q3W (até 6 ciclos) seguido de nivolumabe 480 mg Q4W até 2 anos ou toxicidade limitante/progressão de doença. Os desfechos primários foram sobrevida livre de progressão (PFS) por revisão cega central independente e sobrevida global (SG). Não existiam grandes particularidades entre as populações do estudo, havendo uma distribuição balanceada entre os braços que incluíam 21% de pacientes com metástases hepáticas (importante fator prognóstico) e até 28% de pacientes com carcinoma urotelial em sítio diferente da bexiga.

Este estudo atendeu seu objetivo primário e teve 22% (IC 95% 0.63-0.96) de redução relativa do risco de morte para o braço que recebeu imunoterapia com uma mediana de N+GC: 21,7 meses (IC de 95%: 18,6-26,4meses) versus GC: 18,9 meses (IC de 95% 14,7-22,4) com benefício em todos subgrupos avaliados. Em relação a sobrevida livre de progressão, o estudo também se mostra positivo com uma redução de 28% (IC 95% 0,59-0,88) de progressão de doença ou morte com mediana de 7,9 meses com N+GC (IC de 95% 7,6-9,5) versus 7,6 meses com GC (IC de 95% 6,1-7,8). Não houveram diferenças significativas entre os subgrupos populacionais analisados, com favorecimento de N+GC se estendendo a todos eles. Um dado importante a ser levado em consideração foi que nessa análise os pacientes que eventualmente receberam alguma imunoterapia em tratamento de manutenção antes da progressão do braço controle foram censurados pois esse não era um tratamento incluído no desenho do estudo. Uma análise de sensibilidade que removeu essa censura mostrou uma redução de progressão de doença de 26% (IC de 95% 0,62-0,89). Em relação a resposta objetiva, existe um incremento para grupo que fez imunoterapia com 57,6% de ORR sendo 21,7% de resposta completa versus 43,1% ORR sendo 11,8% de resposta completa no grupo GC. Em relação a duração de resposta, também vemos benefício para o grupo da imunoterapia com uma mediana de 9,5 meses (IC 95% 7,6-15,1) versus 7,3 meses (IC 95% 5,7-8,9) e, quando falamos de resposta completa, esse dado se estende ainda mais para o grupo que fez imunoterapia com mediana de 37,1 meses (IC 95% 18,1-NA) versus 13,2 meses (IC 95% 7,3-18,4) para o grupo que fez quimioterapia. Em relação a segurança do estudo, a inclusão de nivolumabe não representou um piora expressiva no perfil de toxicidade e também não foi demonstrado impacto em piora de qualidade de vida por acréscimo da droga.

Este estudo foi apresentado por Michiel van der Hejden e como vimos, conseguiu atingir seus desfechos primários de forma satisfatória e com bom perfil de tolerabilidade para uma população que vinha carente de tratamentos novos com benefício comprovado.

Uma crítica importante é o fato de que deveria haver uma porcentagem maior de pacientes no braço controle que receberam imunoterapia de manutenção visto este já ser um tratamento consagrado à época.

Interessante apontar também que esse estudo foi apresentado logo após o estudo EV-302/KEYNOTE-A39, que trouxe dados melhores em SG e SLP. É fato que não devemos comparar estudos que não trazem dados de comparação direta, porém a sensação geral da comunidade científica é que a apresentação do CheckMate 901 teve seu brilho diminuído por essa sequência e hoje, em vista de todos os dados, fica difícil favorecer um esquema Nivo+GC em detrimento EV+P, a não ser pelos pacientes que tenham alguma contraindicação importante para receber EV+P ou talvez, por questões referentes a acesso que possam impactar no recebimento do tratamento.

 

Estudo de fase III de [177Lu]Lu-PSMA-617 em pacientes com câncer de próstata resistente à castração que não foram expostos previamente a taxanos (PSMAfore)

Refere-se a estudo fase III para pacientes com câncer de próstata resistente à castração que apresentasem 1 ou mais lesões detectadas pelo PET-PSMA (pacientes com lesões alvo que não captavam PSMA não eram elegíveis) e que vinham em progressão de doença em vigência de uso de algum inibidor da via do receptor androgênico (ARPI). Os pacientes não poderiam ser candidatos a iPARP e uso de taxanos prévios só era permitido se fosse em tempo superior a 12 meses (adjuvante/neoadjuvante). Os pacientes eram randomizados para receber [177Lu]Lu-PSMA-617 em 7,4 GBq (200 mci) a cada 6 semanas por 6 ciclos ou a realizar a troca do antiandrogênio de segunda geração (abiraterona ou enzalutamida). O desfecho principal do estudo é tempo livre de progressão radiológica (rPFS)por RECIST 1.1/PCWG3 e era permitido o cross-over no braço do grupo que fez troca de ARPI se houvesse progressão radiológica. Houveram 62,4% de pacientes que progrediram radiologicamente no grupo de troca de ARPI e desses, 84,2% realizaram cross-over. Em relação ao desfecho primário (rPFS), o estudo foi positivo com um HR atualizado de 0,43 (IC 95% 0,33-0,54) e mediana de 12,02 meses (IC 95% 9,3–14,42) para quem fez o [177Lu]Lu-PSMA-617 versus mediana 5,59 meses (IC 95% 4,17-5,95) para quem fez a troca do ARPI. Em termos de resposta objetiva, temos que o braço que fez [177Lu]Lu-PSMA-617 teve taxa de resposta objetiva de 50,7% (versus 14,9% no grupo que fez troca do ARPI) com 21,1% de resposta completa (versus 2,7% no grupo que fez troca do ARPI). Outro dado relevante e que foi que o uso de [177Lu]Lu-PSMA-617 mostrou uma melhora significativa em relação ao tempo em relação a eventos ósseos (dor/fratura) com um HR significativo de 0,35 (IC 95% 0,22-0,57). Uma análise prematura e ajustada de sobrevida global (desfecho secundário) mostra um HR de 0,80 (IC 95% 0,48-1,33) e mesmo analisando apenas o grupo que fez cross-over seguimos sem diferença estatística nesse desfecho. Em relação a efeitos adversos, é interessante frisar que o grupo que fez troca de ARPI teve mais eventos graus 3-4 que o grupo do [177Lu]Lu-PSMA-617 (43,1% versus 33,9%) e o único efeito adverso fatal relacionado ao tratamento foi evidenciado no grupo que realizou a troca de ARPI.

Sabemos que o sequenciamento de antiandrogenicos de segunda geração trazem desfechos piores do que quando utilizamos quimioterapia o que trouxe críticas ao braço controle deste estudo que foi considerado “inadequado”. Hoje, não sabemos ainda se pacientes que progridem a um ARPI têm melhores desfechos quando são tratados na sequência com quimioterapia ou quando utilizam [177Lu]Lu-PSMA-617 e para muitos, esse deveria ter sido o melhor desenho para esse estudo.
Apesar disso, o estudo pode ter o seu papel no cenário de pacientes que progridem ao uso de ARPI e tem alguma contraindicação importante a quimioterapia (e não são candidatos a iPARP) ou que se negam a receber QT visto que os dados mostram que receber [177Lu]Lu-PSMA-617 parece superior que sequenciar tratamento com outro ARPI.

 

Estudo de fase III de Belzutifan versus everolimus em pacientes com carcinoma renal de células claras avançado previamente tratados

Trata-se de estudo fase III que randomizou 746 pacientes com carcinoma renal de células claras localmente avançado ou metastático que progrediram previamente a 1-3 linhas de tratamento sistêmicas, incluindo 1 anti-PD-(L)1 mAb e 1 ou mais TKI-VEGFR para receber 120 mg de Belzutifan ou 10 mg de Everolimus. Os desfechos primários analisados são sobrevida livre de progressão e sobrevida global. Essa apresentação trouxe o resultado de 2 análises interinas sendo que a data de cut-off da última análise corresponde a 13 de Junho de 2023. Os resultados finais serão publicados posteriormente. Os pacientes foram estratificados por IMDC score (0 vs 1-2 vs 3-6) e uso prévio de terapias alvo VEGF/VEGFR (1 vs 2-3). Vemos uma distribuição populacional balanceada entre os grupos com destaque para a estratificação de IMDC que trouxe cerca de 2/3 dos pacientes como risco intermediário nos 2 braços (66,6% Belzutifan e 65,6% Everolimus) e metade tendo feito uso de 1 linha previa (50% Belzutifan e 51,1% Everolimus). Em termos de resultados, na segunda análise interina, o grupo do Belzutifan trouxe uma redução de 26% (IC 95% 0,63-0,88) no risco de progressão ou morte por RECIST 1.1 com mediana de 5,6 meses com Belzutifan e com Everolimus, porém com separação posterior das curvas e taxa de SLP em 18 meses de 22,5% versus 9%. Quando a análise de risco de progressão ou morte é feita pelo investigador, observamos resultados similares com uma redução de risco de 33% (IC 95% 0,57-0,79). Analisando subgrupos, observamos benefícios para uso de Belzutifan para todas as populações. Em termos de sobrevida global, observamos um HR de 0,88 (IC 95% 0,73-1,07); p=.099 com mediana de 21,4 meses (IC 95% 18,2-24,3) versus mediana de 18,1 meses (IC 95% 15,8-21,8) para o grupo do Everolimus. A taxa de resposta objetiva, na segunda análise interina, foi de 22,7% (IC 95% 18,6-27,3) sendo 3,5% de resposta completa para o Belzutifan versus taxa de resposta de 3,5% (IC 95% 1,9 –5,9) com everolimus e sem relato de resposta completa. A taxa de duração de resposta também favoreceu o Belzutifan que teve uma mediana de 19,5meses (1,9+-31,6+) versus mediana de 13,7meses (3,8-21,2+) para o everolimus. Em termos de segurança, observamos um perfil similar aos 2 grupos sendo que houveram 230 (61,8%) de eventos grau 3 ou superior por todas as causas no grupo do Belzutifan versus 225 (62,5%) no grupo do everolimus sendo que desses 144 (38,7%) estavam relacionados ao tratamento no grupo do Belzutifan versus 142 (39,4%) no grupo do everolimus. A taxa de descontinuação por efeito adverso no grupo do Belzutifan foi quase 1/3 menor do que em relação ao everolimus (5,9% versus 14,7% respectivamente). Um efeito colateral de interesse foi a hipóxia verificada no grupo do Belzutifan com 14,5% de incidência sendo quase 10% com grau 3 ou grau 4.

A inibição de HIF-2alfa é um mecanismo terapêutico novo para tratamento de Carcinoma Renal de Células Claras e o Belzutifan é o seu maior representante no momento. A apresentação da ESMO deste estudo trouxe a segunda de três análises interinas para esse estudo. Em termos de taxa de resposta e sobrevida livre de progressão, podemos observar um benefício, mas que até o momento não se traduz em sobrevida global. Destaque para a taxa de resposta de 22,7% com 3,5% de resposta completa em um cenário onde os pacientes já foram amplamente tratados. O perfil de segurança do Belzutifan se mostrou manejável e similar em números ao Everolimus, mas trouxe um evento de interesse peculiar que é o evento de hipóxia. A descrição que o estudo passa é de que é um evento manejável, porém seguimos na expectativa de ver como se comportará na prática diária, longe de ambientes controlados.

Resultados da Coorte 1 THOR-2 com dados do erdafitinib versus quimioterapia intravesical em pacientes com carcinoma de bexiga não-musculo invasivo com alterações de FGFR que receberam tratamento com BCG previamente

Trata-se da coorte 1 do estudo THOR-2 que traz 73 pacientes com câncer de bexiga não músculo invasivo de alto risco e ressecado, Ta/T1 excluindo carcinoma in situ, testados com resultado positivo para mutações ou fusões de FGFR e que tiveram recorrência após terapia com BCG intravesical para serem randomizamos, em proporção 2:1, para receber erdafitinib 6 mg por dia ou droga de escolha do investigador (gencitabina intravesical, mitomicina C intravesical ou hipertérmica).

O desfecho primário analisado era sobrevida livre de recorrência. Importante ressaltar que a previsão inicial era de recrutar 240 pacientes, mas devido a pandemia global, escassez de BCG e dificuldades para realização de testagem genética o estudo foi terminado precocemente. Outro dado relevante é que a dose de erdafitinib inicialmente no estudo era de 8mg porem, 3 dos 4 primeiros pacientes tratados com esse regime tiveram que interromper o uso por toxicidade grau 2 e 2 desses pacientes descontinuaram o uso devido efeitos adversos.

Após esses eventos, houve uma revisão de segurança no estudo e a dose recomendada passou a ser 6mg diariamente (racional baseado na coorte de dose de 6mg do estudo BLC2001).

Demograficamente, os pacientes foram distribuídos de forma balanceada entre os braços de tratamento e destacamos a prevalência de mutações de FGFR em detrimento das fusões (no grupo que fez erdafitinib, 93,9% de pacientes apresentavam mutação e 12,2% fusão). Valores similares são encontrados no grupo da quimioterapia com destaque que havia apenas 4,3% – 1 paciente, com fusão de FGFR). Em relação ao desfecho proposto, temos que após uma mediana de seguimento de 13,4 meses, a mediana de sobrevida livre de recorrência para o erdafitinib não foi alcançada (IC:95% 16,9-NA) e foi de 11,6 meses (IC: 95% 6,4-20,1) para o grupo de quimioterapia. Esse benefício foi consistente em todos os subgrupos analisados. Temos que destacar que 28,6% dos pacientes tiveram efeitos colaterais que levaram a descontinuação do tratamento no grupo do erdafitinib, sem relato de morte, enquanto que não observamos descontinuação ou morte no grupo de tratamento com quimioterapia. Temos ainda um perfil peculiar de eventos de interesse com o erdafitinib com destaque para hiperfosfatemia (73,5% de eventos de qualquer grau e 0 G3 ou superior), estomatite (40,8% de eventos de qualquer grau e 10,2% G3 ou superior) e toxicidade relacionada à visão/olho (59,2% qualquer grau e 4,1% G3 ou superior).

O cenário de carcinoma de bexiga não músculo invasivo ressecado que falha a BCG torna-se muito complexo visto que o tratamento padrão torna-se a cistectomia, cirurgia essa que devido suas morbidades é evitada ao máximo pelos pacientes.

Surgem então novas drogas nesse cenário, como o pembrolizumab que trouxe resultados favoráveis anteriormente e agora, temos a evidencia do erdafitinib trazida por esse estudo. Não há dúvidas sobre a sua atividade, mas o grande destaque passa a ser a toxicidade que estaríamos expondo aos nossos pacientes visto que mais do que 1/4 dos pacientes acabaram descontinuando o tratamento. Surgem ainda dúvidas a respeito do sequenciamento de medicações nesse cenário. Será possível sequenciar erdafitinib após falha a pembrolizumabe? Ou será que estaremos agregando risco ao retardar uma cistectomia? O TAR-210, mecanismo que faz a aplicação de erdafitinib intravesical, foi apresentado também nessa ESMO2023, e pode surgir como uma maneira dos pacientes receberem erdafitinib com melhor tolerabilidade.

 

Avaliador científico:

Guilherme Zulli

Fellowship de Tumores Genito-Urinários do grupo Oncoclínicas