SBOC REVIEW

*1º Fakih et al. Sotorasib plus panitumumab versus standard-of-care for chemorefractory KRAS G12C-mutated metastatic colorectal cancer (mCRC): CodeBreak 300 phase 3 study. NEJM, 2023 (ESMO Congress 2023, LBA 10)

*2º Van der Wilk BJ, et al. Neoadjuvant chemoradiotherapy followed by surgery versus active surveillance for oesophageal cancer (SANO-trial): a phase-III stepped-wedge cluster randomised trial. (ESMO Congress 2023, LBA75).

*3º Janjigian YY, et al. Pembrolizumab plus trastuzumab and chemotherapy for HER2+ metastatic gastric or gastroesophageal junction (mG/GEJ) adenocarcinoma: Survival results from the phase 3, randomized, double-blind, placebo-controlled KEYNOTE-811 study. LANCET, 2023. (ESMO Congress 2023, Abstract 1511O)

*4º Lonardi S. The PEGASUS trial: post-surgical liquid biopsy-guided treatment of stage III and high-risk stage II colon cancer patients. (ESMO Congress 2023, LBA28)

*5º Koerkamp, et al. Neoadjuvant chemotherapy with FOLFIRINOX versus neoadjuvant gemcitabine-based chemoradiotherapy for borderline resectable and resectable pancreatic cancer (PREOPANC-2): A multicenter randomized controlled trial. Annals of Oncology (2023) 34. (ESMO Congress 2023, LBA83)

 

Sotorasibe mais panitumumabe versus tratamento padrão para câncer colorretal metastático KRAS G12C mutado quimio refratário: CodeBreak 300 estudo de fase 3.

A mutação oncogênica KRAS G12C está presente em cerca de 3% dos pacientes com câncer colorretal e pode estar associada com pior prognóstico. Neste estudo de fase 3 randomizado, 160 pacientes foram aleatoriamente designados para receber sotorasibe 960 mg uma vez ao dia mais panitumumabe 6 mg/kg a cada 2 semanas, sotorasibe 240 mg uma vez ao dia mais panitumumabe ou tratamento padrão a escolha do investigador (trifluridina/tipiracil ou regorafenibe). Os pacientes já haviam recebido pelo menos uma linha de quimioterapia prévia, a maioria já tendo recebido irinotecano, oxaliplatina e fluoropirimidina, não tendo recebido porém tratamento anterior com um inibidor KRAS G12C. O desfecho primário foi a sobrevida livre de progressão. Em acompanhamento médio de 7,8 meses, a sobrevida livre de progressão mediana foi de 5,6 meses no grupo de sotorasibe 960 mg (HR vs tratamento padrão = 0,49, IC 95% = 0,30–0,80, p=0,006), 3,9 meses no grupo de 240 mg de sotorasibe (HR vs tratamento padrão = 0,58, IC 95% = 0,36–0,93, p=0,03), em comparação com 2,2 meses no grupo de tratamento padrão. As taxas de resposta objetiva foram: 26,4% (incluindo 1 resposta completa) no grupo de 960 mg de sotorasibe, 5,7% no grupo de 240 mg de sotorasibe e 0% no grupo de tratamento padrão. As taxas de controle da doença foram de 71,7%, 67,9% e 46,3%, respectivamente, porém a mediana de duração de resposta no grupo Sotorasibe 960 mg foi de apenas 4,4 meses o que nos leva a uma necessidade de estudar melhor os mecanismos de resistência a estes medicamentos. Os dados de sobrevida global ainda são imaturos. Em conclusão, o estudo demonstra que em pacientes com câncer colorretal metastático quimio-refratário, ambas as doses de sotorasibe em combinação com panitumumabe resultaram em uma sobrevida livre de progressão mais longa do que o tratamento padrão, apesar de um maior benefício clínico com a dose de 960 mg de Sotorasibe, tornando-se assim uma potencial nova opção de tratamento para esse subgrupo de pacientes refratários com mutação KRAS G12C. Os efeitos tóxicos foram os esperados para qualquer um dos agentes isoladamente e resultaram em poucas interrupções do tratamento.

 

Quimiorradioterapia neoadjuvante seguida de cirurgia versus vigilância ativa para câncer de esôfago (SANO trial): um ensaio randomizado de cluster escalonado de fase III.

A vigilância ativa após quimiorradioterapia neoadjuvante pode ser uma alternativa à cirurgia para alguns pacientes com câncer de esôfago, conforme sugerido pelos dados do SANO trial. O SANO trial foi um ensaio randomizado de cluster escalonado de não inferioridade no qual pacientes com diagnóstico de câncer de esôfago localmente avançado com resposta clinicamente completa (ou seja, sem doença residual 6 e 12 semanas após quimiorradioterapia neoadjuvante) foram submetidos a vigilância ativa ou cirurgia padrão. No braço de vigilância ativa, a ressecção cirúrgica foi oferecida apenas a pacientes nos quais a recidiva locorregional era altamente suspeita ou comprovada e na ausência de disseminação à distância. Os resultados revelaram que a sobrevida global (SG) a partir do dia da resposta clinicamente completa com vigilância ativa foi não-inferior à cirurgia em 2 anos em pacientes com câncer de esôfago submetidos à vigilância ativa (HR 1,14, IC 95% 0,74–1,78; p=0,55). Além disso, a qualidade de vida global relacionada à saúde usando o EORTC QLQ-C30 foi significativamente melhor aos 6 e 9 meses em pacientes que receberam vigilância ativa do que cirurgia. Durante as discussões sobre o estudo algumas ressalvas foram apontadas, como por exemplo o fato de que ambos os tipos histológicos de câncer de esôfago foram avaliados em conjunto, o que poderia ser um problema, já que adenocarcinoma e carcinoma espinocelular são biologicamente muito diferentes e sabemos que o carcinoma espinocelular tem uma resposta melhor à quimiorradioterapia em comparação ao adenocarcinoma. A análise dos dados estratificados por tipo histológico será importante para conclusões mais detalhadas. Uma outra ressalva apontada nas discussões foi o fato de que muitos pacientes que não atingiram resposta clinicamente completa foram operados com mais de 10 semanas após o término da quimiorradioterapia o que poderia gerar um prejuízo para os resultados clínicos desses pacientes se comparado com o padrão de cirurgia após 06 semanas do término da quimioradioterapia, referindo-se ao estudo recentemente publicado NeoRes II, o qual demonstrou um prejuízo nos resultados clínicos ao atrasar a cirurgia em 10 a 12 semanas versus 4 a 6 semanas após a conclusão da quimioradioterapia neoadjuvante. Apesar de existirem ressalvas sobre o desenho do estudo, ele é muito importante já que mostra a viabilidade do conceito de avaliação de resposta clínica para seleção de vigilância.

 

Pembrolizumabe mais trastuzumabe e quimioterapia para adenocarcinoma gástrico ou de junção esofagogástrica metastático HER2+: resultados de sobrevida do estudo de fase 3, randomizado, duplo-cego, placebo controlado KEYNOTE-811

Em uma análise anterior do estudo de fase III KEYNOTE-811, pembrolizumabe, trastuzumabe e quimioterapia versus placebo, trastuzumabe e quimioterapia forneceram uma taxa de resposta global de 74% vs 52%. No congresso ESMO de 2023 foram apresentados os resultados de uma análise pré-especificada de sobrevida livre de progressão. Pacientes elegíveis com adenocarcinoma gástrico ou de junção esofagogástrica metastático HER2+, sem tratamento prévio, independentemente do status PD-L1, foram randomizados para pembrolizumabe 200 mg IV a cada 3 semanas ou placebo IV a cada 03 semanas mais quimioterapia (5-FU e cisplatina ou capecitabina e oxaliplatina) e trastuzumabe. Na análise interina do estudo sobre a sobrevida livre de progressão, o pembrolizumabe de primeira linha mais trastuzumabe e quimioterapia melhorou significativamente a PFS versus placebo mais trastuzumabe e quimioterapia em todos os pacientes (mediana de PFS: 10,0 meses versus 8,1 meses; HR 0,72; IC de 95% 0,60–0,87; p=0,0002) e em pacientes com PD-L1 CPS ≥ 1 (10,8 meses versus 7,2 meses; HR 0,70 ; IC 95% 0,58–0,85) em um acompanhamento mediano de 28,4 meses. Na terceira análise interina, após 606 eventos de SLP e com um acompanhamento mediano de 38,5 meses, as taxas de SLP em 24 meses foram de 24% e 15%, respectivamente. Na terceira análise interina, a taxa de resposta objetiva também melhorou com pembrolizumabe mais trastuzumabe e quimioterapia em comparação com placebo mais trastuzumabe e quimioterapia (73% versus 60%), com respectivas taxas de controle da doença de 92% versus 87% com duração mediana de 11,3 meses versus 9,5. meses. A sobrevida livre de progressão mais longa e as respostas mais duradouras observadas com pembrolizumabe mais trastuzumabe e quimioterapia são importantes para provar os benefícios da terapia combinada em pacientes em que a resposta ao tratamento pode resultar numa melhora considerável na qualidade da vida. Na análise de subgrupo pré-especificada, o benefício de sobrevida livre de progressão com pembrolizumabe foi significativo em pacientes com tumores com PD-L1 CPS de 1 ou mais (85% de todos os pacientes), enquanto não houve benefício no pequeno subgrupo de pacientes com tumores com PD-L1 CPS menor que 1 (15% de todos os pacientes). Por este motivo a aprovação da FDA para a combinação pembrolizumabe mais trastuzumabe e quimioterapia para tratamento de primeira linha será revisada e limitada apenas para pacientes com PDL CPS igual ou maior que 1. Os dados de sobrevida global estão em andamento e serão relatados na análise final.

 

PEGASUS trial: tratamento pós cirúrgico guiado por biópsia líquida em pacientes com câncer de cólon estágio III ou II de alto risco.

No PEGASUS trial, estudo multicêntrico e prospectivo, a análise de ctDNA usando um ensaio disponível comercialmente (Guardant Reveal) foi usada para examinar a doença residual mínima após a cirurgia e após o tratamento adjuvante em pacientes com câncer de cólon estágio III ou estágio II de alto risco, mostrando que a biópsia líquida poderia ajudar a orientar o manejo pós cirúrgico desses pacientes, reduzindo a toxicidade desnecessária e melhorando a resposta à quimioterapia. No estudo, o tratamento pós cirúrgico incluiu capecitabina mais oxaliplatina (CAPOX) por 3 meses se ctDNA+ ou tratamento com capecitabina por 6 meses se ctDNA-, enquanto no cenário pós-adjuvante, o tratamento foi modificado para FOLFIRI se ctDNA+ após CAPOX, reduzido para capecitabina se ctDNA– após CAPOX, ou escalonado para capecitabina mais oxaliplatina se ctDNA+ após capecitabina. Entre os 135 pacientes incluídos na população por protocolo, 35 (26%) pacientes eram ctDNA+ após a cirurgia. Após 3 meses de CAPOX, 11/35 (31%) pacientes foram convertidos para ctDNA–, mas 8/11 (73%) eventualmente tiveram recaída ou tornaram-se ctDNA+ novamente. Dos 24 pacientes que receberam FOLFIRI após CAPOX, 13 (54%) permaneceram ctDNA+ (6 dos quais recidivaram) e os 11 restantes (46%) foram convertidos em ctDNA– e continuaram livres de recidiva no momento da análise (acompanhamento mediano de 21,2 meses). Quase metade dos pacientes que permaneceram com ctDNA+ após CAPOX por 3 meses eliminaram seu ctDNA com a complementação do tratamento com FOLFIRI e permaneceram livres de recorrência no último acompanhamento. Esta é a primeira evidência relatada de que a terapia adicional pode ser capaz de tratar a doença residual mínima que é resistente ao tratamento adjuvante à base de oxaliplatina. Outro dado interessante é a baixa taxa de recaída (7%) em pacientes com câncer de cólon em estágio III e estágio II de alto risco, apesar de receberem apenas capecitabina como agente único, apoiando uma estratégia de redução do tratamento em pacientes ctDNA–. Apesar dos avanços na área, permanecem desafios para a incorporação iminente da biópsia líquida no manejo de tumores sólidos na prática clínica que incluem diferentes cenários de manejo baseados em resultados de ctDNA para cada estágio da doença, uma maior compreensão da base biológica para resultados falso-negativos, análises de custo-eficácia, limitações técnicas e diferenças entre os ensaios laboratoriais incluindo diferentes sensibilidades e especificidades dos métodos, o que impacta a interpretação dos resultados.

 

Quimioterapia neoadjuvante com três drogas versus quimioradioterapia neoadjuvante com droga única para câncer pancreático ressecável e borderline (PREOPANC-2): um ensaio multicêntrico randomizado controlado.

Este estudo randomizado multicêntrico de fase 3 incluiu pacientes com câncer de pâncreas ressecável e borderline ressecável de 19 centros holandeses. Os pacientes receberam FOLFIRINOX neoadjuvante a cada 14 dias durante 8 ciclos seguidos sem tratamento adjuvante versus 3 ciclos de gencitabina neoadjuvante com radioterapia hipofracionada (36 Gy em 15 frações durante o segundo ciclo), seguido de cirurgia e 4 ciclos de gencitabina adjuvante. O desfecho primário foi sobrevida global. Os desfechos secundários incluíram taxa de ressecção e taxa de eventos adversos graves. Um total de 375 pacientes foram randomizados. Após um acompanhamento mediano de 41,7 meses com 254 eventos, a sobrevida global mediana foi de 21,9 meses no braço FOLFIRINOX e 21,3 meses no braço quimioradioterapia baseada em gencitabina (HR 0,87; IC 95% 0,68-1,12, p=0,28). As taxas de ressecção foram de 77% no braço FOLFIRINOX e 75% no braço quimiorradioterapia baseada em gencitabina (p=0,69). A taxa de eventos adversos graves foi de 49% no braço FOLFIRINOX e 43% no braço quimioradioterapia baseada em gencitabina. O estudo mostrou então que FOLFIRINOX não foi superior à quimioradioterapia baseada em gencitabina no cenário neoadjuvante. Não houve diferença de sobrevida global entre os braços de tratamento e as taxas de ressecção e eventos adversos graves também foram semelhantes.

 

Avaliador científico:

Dra. Anne Beatriz Sousa Carlos

Oncologista Clínica pelo Hospital de Amor Barretos

Título de Especialista em Oncologia Clínica pela SBOC

Oncologista Clínica e Responsável Técnica pelo Instituto de Oncologia da UNIMED Araguaia

MBA de Gestão em Saúde pela Fundação Getúlio Vargas