SBOC REVIEW

Sobrevida livre de metástases à distância de nivolumabe neoadjuvante mais ipilimumabe versus nivolumabe adjuvante em melanoma ressecável, macroscópico, estágio III: o estudo NADINA

M.W. Lucas et al. Distant metastasis-free survival of neoadjuvant nivolumab plus ipilimumab versus adjuvant nivolumab in resectable, macroscopic stage III melanoma: the NADINA trial

NADINA é um estudo randomizado de fase III que incluiu 423 pacientes com melanoma em estágio III ressecável e macroscópico, os quais apresentavam pelo menos um linfonodo clínico comprometido, confirmado por biópsia. Também foram incluídos pacientes com metástases em trânsito, desde que ≤ 3, e que não tivessem recebido tratamento prévio com anti-PD-L1/CTLA-4 ou com inibidores de BRAF/MEKi.

Os pacientes foram randomizados para o braço A, que consistia em nivolumabe e ipilimumabe neoadjuvantes por dois ciclos, seguidos de ressecção linfonodal e tratamento adjuvante com 11 ciclos de nivolumabe naqueles com BRAF não mutados, ou 46 semanas de dabrafenibe/trametinibe nos portadores de mutação BRAF V600E/K.

O braço B foi submetido a ressecção linfonodal upfront, seguido de nivolumabe adjuvante por 12 ciclos.

No braço A, naqueles com resposta patológica maior (RPM), ou seja, ≤ 10% de tumor viável, após a ressecção linfonodal, foi realizado apenas seguimento. Em um acompanhamento mediano de 15,4 meses, os dados atualizados foram consistentes com os previamente apresentados, evidenciando uma sobrevida livre de eventos (SLE) de 80,8% em 18 meses no grupo neoadjuvante, em comparação a 53,9% no grupo adjuvante, com um hazard ratio (HR) de 0,32 (IC 95%, 0,22 – 0,48; p < 0,001).

A sobrevida livre de metástases à distância (SLMD) também se mostrou superior no grupo neoadjuvante, sendo 85,7% em 18 meses, em comparação a 62,4% no grupo adjuvante (HR 0,37; IC 95%, 0,24–0,57; p < 0,001), sendo pulmão, fígado, linfonodos e ossos os locais mais frequentes de metástases no braço B.

Tanto no melanoma em estágio IIIB quanto em estágio IIIC, a sobrevida livre de recorrência e SLMD foram superiores com a terapia neoadjuvante. Além disso, 60,8% dos pacientes que receberam tratamento neoadjuvante apresentaram RPM, com 11,8% de resposta completa e a resposta radiológica foi observada em 37,2% nesse grupo. Esses resultados se traduziram em sobrevida livre de recorrência e SLMD favoráveis em 18 meses para o grupo neoadjuvante, especialmente naqueles com resposta patológica maior ou resposta radiológica. Em 18 meses, 94,9% e 98,2% dos pacientes com resposta patológica completa não apresentavam recidiva ou metástases à distância, respectivamente.

Conclui-se que os dados atualizados reforçam a superioridade do tratamento neoadjuvante com ipilimumabe e nivolumabe em relação ao tratamento adjuvante com nivolumabe, reforçando que essa abordagem deve ser considerada como um novo padrão de tratamento.

Resultados de sobrevida de 10 anos do estudo de fase 3 CheckMate 067 de nivolumabe mais ipilimumabe em melanoma avançado

James Larkin et al. 10-Year survival outcomes from the phase 3 CheckMate 067 trial of nivolumab plus ipilimumab in advanced melanoma

CheckMate 067 é um estudo fase 3, randomizado, que comparou o uso de imunoterapia (ipilimumabe e nivolumabe) em combinação ou monoterapia nos pacientes com melanoma avançado. Foram incluídos 945 pacientes com melanoma avançado (estádio III irressecável ou IV) sem tratamento prévio, randomizados em três grupos: ipilimumabe 3 mg/kg em combinação com nivolumabe 1 mg/kg seguido de nivolumabe de manutenção; ipilimumabe 3 mg/kg; nivolumabe 3 mg/kg. Os tratamentos foram mantidos até a progressão da doença e/ou toxicidade limitante. Os desfechos coprimários foram sobrevida global (SG) e a sobrevida livre de progressão (SLP), enquanto a sobrevida melanoma específica (SME) foi analisada de forma exploratória.

Em um acompanhamento de no mínimo 10 anos, os dados atualizados foram consistentes com os previamente apresentados. A mediana de SG em 10 anos foi de 71,9 meses no grupo de ipilimumabe + nivolumabe; 36,9 meses no braço nivolumabe e 19,9 meses no braço ipilimumabe, sendo o hazard ratio (HR) de 0,53 (IC 95%, 0,44 – 0,65) para a combinação versus ipilimummabe e 0,85 (IC 95%, 0,69 – 1,05) para ipilimumabe + nivolumabe versus nivolumabe.

Em 120 meses, 43% dos pacientes que receberam o tratamento combinado encontravam-se vivos, já em relação aos que usaram ipilimumabe ou nivolumabe em monoterapia, esse percentual reduzia para 19% e 37%, respectivamente.

A SME em 10 anos também foi superior nos que receberam a combinação, sendo esta 52% versus 44% e 23% nos que receberam nivolumabe e ipilimumabe isoladamente. A mediana de SME não foi alcançada no braço da combinação, entretanto foi de 49,4 meses para nivolumabe e 21,9 meses para ipilimumabe. Além disso, a SME está diretamente relacionada com a profundidade de resposta tumoral, sendo ≥ 87% em 10 anos naqueles pacientes que receberam nivolumabe em combinação ou isoladamente e que apresentaram redução ≥ 80% da carga tumoral.

Em pacientes com SLP por 3 anos ou mais, os percentuais de OS em 10 anos foram de 86% no grupo da combinação, 85% com nivolumabe, e 79% com ipilimumabe.

A incidência de eventos adversos (EA) relacionados ao tratamento tardios foi baixa em todos os braços e mesmo aqueles que receberam terapia combinada e apresentaram EA grau 3 e 4 ao longo do tratamento, a SME em 10 anos foi de 71%.

Por fim, conclui-se que os resultados acima reforçam que o uso de imunoterapia, principalmente em combinação ou em monoterapia com nivolumabe, resultam em sobrevida sustentada e de longo prazo nos pacientes com melanoma metastático. Vale ressaltar que os resultados atualizados de 10 anos desse estudo representam a maior mediana de SG (72 meses) em um estudo de fase 3 de um agente anti-PD1 para qualquer tipo de tumor.

KEYMAKER-U02 Subestudo 02C: Pembrolizumabe neoadjuvante e agentes experimentais seguidos por pembrolizumabe adjuvante para melanoma em estágio IIIB-D

Georgina V. Long et al. KEYMAKER-U02 Substudy 02C: Neoadjuvant Pembrolizumab and Investigational Agents Followed by Adjuvant Pembrolizumab for Stage IIIB-D Melanoma

KEYMAKER-U02 é um subestudo de um ensaio clínico de fase 1/2 cujo objetivo foi avaliar segurança e eficácia de pembrolizumabe neoadjuvante em associação com agentes experimentais versus pembrolizumabe monodroga seguido de pembrolizumabe adjuvante em pacientes com melanoma estágio IIIB-D.

Foram incluídos pacientes com melanoma ressecável estágio IIIB-D, sendo estes randomizados para 6 braços: pembrolizumabe 200 mg (anti-PD-1) + vibostolimabe 200 mg (anti-TIGIT) no braço 1; pembrolizumabe 400 mg + gebasaxturev IT 3 x 10⁸ TCID 50 (V937, vírus Coxsackie A21) no braço 2; pembrolizumabe monodroga 400 mg no braço 3; pembrolizumabe 200 mg + MK 4830 800 mg (anti-ILT4) no braço 4; favezelimab 800 mg (anti-LAG-3) coformulado com pembrolizumabe 200 mg no braço 5 e pembrolizumabe 400 mg  + trans-ácido retinóico 75 mg/m² (ATRA) no braço 6.

Após o tratamento neoadjuvante, os pacientes eram submetidos à ressecção cirúrgica seguido de tratamento adjuvante com pembrolizumabe 400 mg por ≤ 8 ciclos. O desfecho primário foi segurança e tolerância e taxa de resposta patológica completa pela revisão central.

As características demográficas foram balanceadas entre os grupos: idade média em torno de 60 anos, maioria dos pacientes do sexo masculino, estágio IIIB, ECOG 0 e apenas 1 linfonodo acometido.

O status do BRAF variou entre os seis grupos. O braço 6 (pembrolizumabe + ATRA) resultou em melhores taxas de resposta patológica completa (42%), seguido de 40% no braço 3 (pembrolizumabe monodroga) e 38% nos braços 5 e 1 (favezelimab coformulado com pembrolizumabe e pembrolizumabe + vibostolimabe). Já favezelimab coformulado com pembrolizumabe, pembrolizumabe + vibostolimabe e pembrolizumabe em monoterapia cursaram com melhores taxas de resposta patológica maior, sendo estas 58%, 50% e 47%, respectivamente.  As taxas de resposta objetiva variaram entre 27% a 50%, sendo a última evidenciada no braço 1. A mediana de sobrevida livre de eventos e sobrevida livre de recorrência não foi atingida em nenhum dos braços. Eventos adversos de grau 3 e 4 foram mais comuns no braço 2 (28%), levando a percentuais maiores de descontinuação do tratamento.

Por fim, conclui-se que apesar de pembrolizumabe em monoterapia apresentar bons desfechos, a sua combinação com outros agentes parece ser promissora, em especial favezelimab, com perfil de eventos adversos administrável. Entretanto, o status dos biomarcadores pode permitir melhores comparações futuras.

Avaliadora científica:

Dra. Beatriz Mendes Awni Cidale

Oncologista assistente no Hospital Sírio-Libanês – São Paulo/SP

Residência de Oncologia clínica no Hospital Sírio-Libanês

Instagram: @biaawni

Atuação: São Paulo/SP