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SBOC REVIEW

Especial ESMO 2024 – Tumores Gastrointestinais Alto

Quimioembolização transarterial (TACE) com ou sem lenvatinibe + pembrolizumabe para carcinoma hepatocelular (HCC) em estágio intermediário: estudo fase III LEAP-012

Llovet et al. Transarterial chemoembolization (TACE) with or without lenvatinib (len) + pembrolizumab (pembro) for intermediate-stage hepatocellular carcinoma (HCC): Phase III LEAP-012

Este ensaio clínico multicêntrico, randomizado, placebo-controlado, duplo-cego e de fase III avaliou o impacto da combinação de lenvatinibe e pembrolizumabe (LP) com quimioembolização transarterial (TACE), em comparação com TACE e placebo em pacientes com carcinoma hepatocelular (HCC) em estágio intermediário.

Foram incluídos pacientes com HCC não candidatos a tratamento curativo, porém com lesões totalmente tratáveis com TACE, Child-Pugh A, ECOG-PS 0-1, sem invasão da veia porta nem doença extra-hepática. Randomizados 1:1 para receber lenvatinibe (8 ou 12 mg, dependendo do peso) e pembrolizumabe (400 mg a cada 6 semanas), ou placebos (VO e IV), ambos em combinação com TACE (até 2 por lesão, máximo de 4 por paciente). A primeira TACE seria realizada 2-4 semanas após o início da terapia sistêmica, com intervalo mínimo de um mês entre elas.

Os desfechos primários eram sobrevida livre de progressão (SLP) e sobrevida global (SG), que seriam testados de forma sequencial (SLP -> SG) com reciclagem do alfa unicaudado 0,025 caso SLP atingisse significância estatística. Dos 480 pacientes randomizados, 237 receberam LP + TACE e 243 receberam placebo + TACE. A SLP foi significativamente melhor no grupo LP (HR 0,66; IC 95%, 0,51-0,84; P = 0,0002), com uma mediana de 14,6 meses versus 10,0 meses para o placebo e separação precoce de curvas (seguimento mediano de 25,6 meses nesta primeira análise interina, sendo a análise final da SLP, tornando o estudo positivo para um de seus desfechos duais). A análise da SG continua imatura, com 151 eventos (47,5%), porém há tendência numérica favorecendo LP + TACE, sem significância estatística nesta análise (HR 0,80; IC 95%, 0,57-1,11; P = 0,0867).

Os eventos adversos relacionados ao tratamento G3-5 ocorreram em 71,3% dos pacientes no grupo LP, em comparação com 31,5% no grupo placebo, e foram compatíveis com o esperado para essa combinação já utilizada em outras doenças e já testada em cenário avançado (LEAP-002). A descontinuação de ambos os medicamentos ocorreu em 8,4% dos pacientes no grupo LP, comparado a 1,2% no grupo placebo.

Em conclusão, nesta população de HCC de estágio intermediário, a combinação LP + TACE demonstrou melhora na SLP em comparação a placebo + TACE, com tendência numérica ainda não estatisticamente significativa de benefício em SG, que será reavaliada em análises futuras. Esses achados são consistentes com os do EMERALD-1, reforçando a estratégia de intensificação de TACE com ICI + bloqueio de angiogênese, neste contexto clínico ainda desfavorável. Além disso, levanta novas questões, como qual tratamento propor caso ocorra progressão durante essa terapia.

 

Dados atualizados de eficácia e segurança do estudo IMbrave050: estudo fase III de atezolizumabe + bevacizumabe adjuvante vs vigilância ativa em pacientes com carcinoma hepatocelular (HCC) de alto risco ressecado ou ablado

Yopp et al. Updated efficacy and safety data from IMbrave050: Phase III study of adjuvant atezolizumab (atezo) + bevacizumab (bev) vs active surveillance in patients (pts) with resected or ablated high-risk hepatocellular carcinoma (HCC)

O estudo IMbrave050 avaliou o uso de atezolizumabe e bevacizumabe (A+B) por um ano após ressecção ou ablação curativa como terapia adjuvante, em comparação à observação (Obs) em pacientes CHILD A com HCC de alto risco: tumor >5 cm, >3 lesões, invasão microvascular ou macrovascular menor (Vp1/Vp2), ou GH 3-4. Na publicação de 2023 no Lancet da análise interina, com seguimento mediano de 17,4 meses (m), mostrou-se melhora no desfecho primário de sobrevida livre de recidiva (SLR) com A+B, porém a sobrevida global (SG) ainda era imatura.

Nesta atualização, com seguimento mediano de 35,1 m, o benefício inicialmente observado em SLR não foi sustentado, com mediana de 33,2 m para o braço A+B vs. 36,0 m para Obs (HR 0,90; IC 95%, 0,72-1,12). Não houve diferenças importantes no padrão de recorrência entre os grupos: aproximadamente 70% das recorrências foram exclusivamente intrahepáticas, das quais 94% eram unilobares; 60% dos pacientes se mantinham dentro dos critérios de Milão/up-to-seven. O crossover era permitido, de forma que 39% dos recidivados no braço Obs receberam A+B após recorrência.

A SG segue imatura, com mediana não atingida em ambos os braços (HR 1,26; IC 95%, 0,85-1,87). O perfil de eventos adversos permaneceu consistente com os dados previamente publicados para A+B e para a doença subjacente, com 47,6% de EAs requerendo interrupção ou modificação de dose e 13,6% de EAs relacionados ao tratamento sério (ameaçadores da vida) no braço A+B.

Esses resultados não justificam o uso de A+B como terapia adjuvante rotineira para o HCC de alto risco. Seguimos ansiando por tratamentos efetivos nesse contexto, bem como pela publicação da análise final de SG.

 

Estudo fase III randomizado de quimioterapia perioperatória (QT periop.) com ou sem quimiorradioterapia pré-operatória (QRT pré-op.) para câncer gástrico ressecável (AGITG TOPGEAR)

Leong et al. A randomized phase III trial of perioperative chemotherapy (periop CT) with or without preoperative chemoradiotherapy (preop CRT) for resectable gastric cancer (AGITG TOPGEAR): Final results from an intergroup trial of AGITG, TROG, EORTC and CCTG

Os estudos MAGIC e FLOT4 consolidaram a QT perioperatória como tratamento preferencial do adenocarcinoma gástrico localmente avançado no ocidente. TOPGEAR foi um ensaio clínico randomizado de fase III, aberto e internacional, que avaliou se haveria benefício em intensificar essa estratégia, adicionando QRT pré-op. à QT periop. em pacientes com adenocarcinoma de estômago ou transição esofagogástrica (TEG, invasão esofágica ≤ 2 cm), cT3-4 e/ou cN+, cM0.

Os pacientes no grupo de QT periop. receberam 3 ciclos de epirrubicina, cisplatina e 5-FU (ECF) ou 4 ciclos de 5-FU, leucovorin, oxaliplatina e docetaxel (FLOT, opção disponível após emenda de protocolo em 2017) antes e após a cirurgia. No grupo de QRT pré-op., os pacientes receberam um ciclo a menos de quimioterapia neoadjuvante, seguido de quimiorradioterapia (45 Gy em 25 frações concomitantes a 5-FU em infusão contínua), seguido de cirurgia, e então um bloco inteiro do mesmo esquema escolhido no pré-operatório (ECF x 3 ou FLOT x 4). O desfecho primário foi sobrevida global (SG), e os secundários incluíram sobrevida livre de progressão (SLP), resposta patológica (RPC), toxicidades e qualidade de vida.

Entre setembro/2009 e maio/2021 foram incluídos 574 pacientes, dos quais 288 foram randomizados para QT periop. isolada e 286 para QT periop. com QRT pré-op. A população do estudo foi representativa, com 34% dos tumores centrados em TEG, 88% T3-4, e 62% N+. 33% dos pacientes receberam FLOT.

A adição de QRT pré-op. levou a uma maior taxa de RPC (8,0% vs. 16,7%) e resposta patológica maior (tumor residual <10%: 29,3% vs. 49,5%), ou seja, maior downstaging nesse grupo. No entanto, após um seguimento mediano de 66,7 meses (m), não houve diferença significativa na SG (49,4 m no braço QT periop. isolada vs 46,4 m) ou SLP (31,8 m vs 31,4 m). O tratamento com QRT pré-op. não foi associado a maiores toxicidades perioperatórias ou complicações cirúrgicas.

Assim, embora a adição de QRT pré-op. à QT periop. tenha melhorado os desfechos patológicos, isso não se traduziu em ganho de sobrevida global em pacientes com adenocarcinoma gástrico localmente avançado, permanecendo FLOT perioperatório como padrão no ocidente.

 

mFOLFIRINOX pré-operatório com ou sem quimiorradioterapia (QRT) no câncer de pâncreas de ressecabilidade borderline (BRPC): resultados do estudo randomizado fase II PANDAS/PRODIGE 44

Lambert et al. Preoperative modified FOLFIRINOX (mFOLFIRINOX) with or without chemoradiation (CRT) in borderline resectable pancreatic cancer (BRPC): Results from the randomized phase II trial PANDAS/PRODIGE 44

Este estudo do grupo francês PRODIGE investigou o papel da quimiorradioterapia (CRT) neoadjuvante após mFOLFIRINOX em pacientes com câncer de pâncreas de ressecabilidade borderline (BRPC), condição na qual o benefício dessa combinação ainda é incerto.

Pacientes com BRPC (pelos critérios do NCCN) receberiam inicialmente 4 ciclos de mFOLFIRINOX. Caso houvesse controle de doença (estabilidade ou reposta radiológica), seriam randomizados para receber antes da cirurgia mais 2 ciclos de mFOLFIRINOX apenas (braço A) ou mFOLFIRINOX x 2 seguido de QRT (50,4 Gy em 28 frações concomitantes à capecitabina 825 mg/m2 12/12h nos dias de RT) (braço B). Os pacientes seriam re-estadiados mais uma vez antes da cirurgia, que seria suspensa caso houvesse progressão. Após a cirurgia, os dois braços receberiam mais 3 meses de QT adjuvante.

O desfecho primário foi ressecção R0 (ITT); desfechos secundários foram sobrevida global (SG), sobrevida livre de progressão (SLP), sobrevida livre de recorrência regional (SLRR), sobrevida livre de metástase (SLM) e toxicidade. Dos 130 pacientes incluídos, 110 foram randomizados (54 ao braço A e 56 ao braço B, representativos de BRPC, notando-se discretos desbalanços não clinicamente significativos*). Destes, não foram operados 14 e 16 respectivamente (7 e 13 por progressão). Assim, somente os 40 pacientes operados de cada braço foram os incluídos na análise “ITT” (proposta não-ideal, pois as perdas não foram aleatórias, e inclusive foram relacionadas às intervenções).

O estudo foi negativo para seu desfecho primário de taxa de ressecção R0, que foram semelhantes entre os grupos: 50% no braço A e 45% no braço B*. Nenhum paciente teve resposta patológica completa*. Não houve diferença entre os braços A e B, respectivamente, em termos de (medianas): SG (32,8 m vs 30 m); SLP (12,1 m vs 13,6 m); SLRR (22,6 m vs 27,9 m) ou SLM (14,9 m vs 13,8 m). Os autores afirmaram que não houve aumento significativo de toxicidades com adição de QRT, porém foram registrados 5 EA G5 (óbitos durante tratamento) neste braço vs apenas 1 no braço de QT.

Em suma, a adição sequencial de QRT neoadjuvante ao mFOLFIRINOX não promoveu benefício em ressecção R0, SG, SLP, SLRR ou SLM em pacientes com BRPC, com potencial toxicidade grave, não sendo recomendada de forma rotineira.

*Informações divergentes entre abstract e apresentação (prevaleceu conteúdo da apresentação).

 

Avaliador científico:

Dr. Mateus Zapparoli Claro

Oncologista clínico no HC-FMUSP – São Paulo/SP

Residência em Oncologia Clínica pelo Instituto do Câncer do Estado de São Paulo (ICESP) – São Paulo/SP

Fellow em Tumores Gastrointestinais pelo Instituto Oncoclínicas

Instagram: @dr.mateus.claro

Cidade de atuação: São Paulo/SP