SBOC REVIEW

POD1UM-303/InterAACT 2: Estudo de fase 3 de Retifanlimabe com Carboplatina-Paclitaxel em pacientes com carcinoma de células escamosas de canal anal com recorrência local inoperável ou metastático não tratados previamente com quimioterapia sistêmica

Rao S et al. POD1UM-303/InterAACT 2: Phase III study of retifanlimab with carboplatin-paclitaxel (c-p) in patients (Pts) with inoperable locally recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the anal canal (SCAC) not previously treated with systemic chemotherapy (Chemo)

Trata-se de um estudo de fase 3 que avaliou a combinação de anti-PD-1 com quimioterapia padrão em pacientes com carcinoma de células escamosas de canal anal avançado. Foi permitida a inclusão de pacientes com infecção por HIV controlada. Randomizados 308 pacientes em razão 1:1 para receberem quimioterapia com carboplatina e paclitaxel por 6 meses em ambos os braços combinados a retifanlimab em dose fixa de 500 mg a cada 4 semanas por 12 meses ou placebo. Neste grupo era permitido crossover para retifanlimab isolado se confirmada progressão de doença, o que ocorreu com 45% dos pacientes.

O desfecho primário foi sobrevida livre de progressão (SLP) e os desfechos secundários foram sobrevida global (SG), taxa e duração de resposta (TRO e DRO), segurança e farmacocinética. A mediana de idade da população do estudo foi de 61 anos, tendo 70% realizado radioterapia previamente, 82% incluídos com doença metastática, 36% com metástase para fígado e 90% com PD-L1 positivo, avaliado por CPS com expressão maior ou igual a 1.

O estudo foi positivo para o desfecho primário, com SLP mediana de 9,3 meses no braço retifanlimab versus 7,4 meses no braço placebo (HR 0,63; IC 95% 0,47 – 0,84; p=0,0006). Os dados de sobrevida global, ainda imaturos, demonstraram tendência a benefício em SG com separação precoce e sustentada das curvas e diferença numérica na SG mediana de 6,2 meses favorecendo da combinação com anti-PD-1 (HR 0,70; IC 0,49 – 1,01; p=0.0273). Foi evidenciada maior TRO (56% vs 44%) e maior DRO (14 meses vs 7,2 meses) no braço de retifanlimab. A incidência de eventos adversos foi maior no braço experimental, especialmente às custas de maior taxa de eventos imunomediados (46,1% vs 23,7%), como disfunção tireoidiana, insuficiência adrenal e toxicidade cutânea. Como conclusão, a adição de retifanlimab à quimioterapia resultou em benefício em SLP, com dados de eficácia consistentes dos desfechos secundários de TRO, DRO e SG. Mesmo com os dados ainda imaturos de sobrevida global, a combinação de carboplatina, paclitaxel e retifanlimab pode ser considerada o novo padrão de tratamento do com carcinoma de células escamosas de canal anal avançado.

Imunoterapia neoadjuvante no câncer de colón localmente avançado com deficiência de enzimas de reparo (MMR): sobrevida livre de doença em 3 anos do estudo NICHE-2

Chalabi et al. Neoadjuvant immunotherapy in locally advanced MMR-deficient colon cancer: 3-year disease-free survival from NICHE-2

O NICHE-2 foi um estudo holandês, de iniciativa do investigador, multicêntrico e não randomizado, que incluiu pacientes com câncer de cólon não metastático com deficiência de enzimas de reparo do DNA (dMMR), cT3 ou mais e/ou linfonodo positivo por exame de imagem, sem sinais clínicos ou radiológicos de obstrução ou perfuração. Nesse estudo de braço único, os pacientes receberam 2 ciclos de imunoterapia neoadjuvante seguido de cirurgia em intervalo de até 6 semanas, sendo o primeiro ciclo com nivolumabe 3 mg/kg e ipilimumabe 1 mg/kg e o segundo com nivolumabe 3 mg/kg após 2 semanas. Os desfechos primários independentes foram segurança e sobrevida livre de doença (SLD) em 3 anos, e os desfechos secundários incluíram resposta patológica e resultados de análises genômicas translacionais.

Dos 115 pacientes incluídos, 65% foram estadiados como cT4, 67% com linfonodo positivo e 33% portadores de Síndrome de Lynch. Os dados de segurança e resposta patológica já haviam sido apresentados previamente, com resposta patológica de 98% (menos de 50% de tumor residual viável), resposta patológica maior de 95% (menos de 10% de tumor residual viável) e resposta patológica completa (pCR) de 68%. Com seguimento mediano a partir da cirurgia de 36,6 meses, não houve recorrência de doença nos participantes do estudo, sendo demonstrada SLD em 3 anos de 100%. A análise de DNA circulante tumoral (ctDNA) objetivou avaliar o momento de doença residual mínima (DRM) e possível correlação com SLD, além de predição de pCR. Foram realizadas coletas em 4 momentos: antes do primeiro ciclo de imunoterapia, antes do segundo ciclo (em 2 semana), antes da cirurgia e 3 semanas após a cirurgia (DRM). ctDNA foi detectado em 92% dos pacientes e no momento da segunda coleta, 45% apresentaram clareamento de ctDNA, após a realização de apenas 1 ciclo, representando 58% de pacientes com pCR. Antes da realização da cirurgia, 83% apresentaram ctDNA negativo, sendo 92% dos pacientes que apresentaram pCR, e no momento de avaliação de DRM, todos os pacientes apresentam clareamento do ctDNA.

O estudo NICHE-2, portanto, foi positivo para o desfecho primário, com SLD em 3 anos de 100% em pacientes com câncer colorretal localmente avançado dMMR de alto risco tratados com 2 ciclos de imunoterapia neoadjuvante, além de demonstrar associação entre o clareamento de ctDNA com pCR, sugerindo possível papel da análise de ctDNA como ferramenta útil para estudos prospectivos com protocolos de preservação de órgão em pacientes com câncer colorretal dMMR.

Nivolumabe mais relatlimabe neoadjuvante no câncer de colon com deficiência de enzimas de reparo (dMMR): resultados do estudo NICHE-3

Gooyer P et al. Neoadjuvant nivolumab plus relatlimab in MMR-deficient colon cancer: results of the NICHE-3 study

Trata-se de estudo de fase 2, de iniciativa do investigador, multicêntrico e de braço único, que avaliou a combinação de imunoterapia com anti-PD-1 e ani-LAG-3 neoadjuvante em pacientes com câncer de cólon não metastático com deficiência de enzimas de reparo do DNA (dMMR), estadiados radiologicamente como pelo menos cT3 e/ou N+, sem sinais clínicos ou radiológicos de obstrução ou perfuração. Os pacientes receberam 2 ciclos de nivolumabe com dose fixa de 480 mg e relatlimabe 480 mg com intervalo de 4 semanas, seguidos da realização de tratamento cirúrgico em período de até 8 semanas. O desfecho primário foi taxa de resposta patológica, definida como 50% ou menos de tumor residual viável, e os desfechos secundários foram segurança, taxas de resposta patológica maior e completa, e sobrevida livre de doença.

Foram incluídos 59 pacientes, com mediana de idade de 65 anos, 54% do sexo feminino, 68% com tumores cT4 e 63% com linfonodo suspeito nos exames de imagem. O desfecho primário de resposta patológica foi atingido, com resposta patológica observada em 97% dos pacientes. A taxa de resposta patológica maior foi de 92% e de resposta patológica completa de 68%. Com seguimento mediano de 8 meses, todos os pacientes encontravam-se vivos e 98% livres de doença. A maioria dos eventos adversos (EA) foram de menor gravidade. Eventos adversos que motivaram atraso para a realização da cirurgia ocorreram em 3 pacientes (5%) e os EA imunomediados de grau 3 ou 4 ocorreram em 10% dos pacientes. Desses, 3% por colite grau 3, 5% por hepatite grau 3/4 e 2% disfunção tireoidiana. A mediana de tempo entre o primeiro ciclo de imunoterapia até a cirurgia foi de 7,6 semanas, com taxa de 100% de ressecção com margens livres.

Como conclusão, o estudo NICHE-3 demonstrou que o tratamento neoadjuvante com 2 ciclos de nivolumabe e relatlimabe foi capaz de induzir resposta patológica no câncer de cólon localmente avançado com dMMR, de maneira semelhante ao que foi demonstrado com nivolumabe e ipilimumabe no estudo NICHE-2, reforçando o papel da imunoterapia neoadjuvante para esse grupo de tumores com deficiência das enzimas de reparo do DNA.

Avaliador científico:

Dr. Mauricio Baptista Pereira

Oncologista Clínico pelo Instituto do Câncer do Estado de São Paulo (ICESP) – São Paulo/SP
Oncologista Clínico no Grupo Oncoclínicas – Vitória/ES

Instagram: @drmauriciobpereira

Cidade de atuação: Vitória/ES