SBOC REVIEW

LBA81:

Durvalumabe como terapia de consolidação em Câncer de Pulmão de Pequenas Células (CPPC) em estágio limitado: Resultados por regime prévio de quimiorradioterapia concomitante (cCRT) e uso de irradiação craniana profilática (PCI) no estudo ADRIATIC

LBA83:

Lenvatinib plus pembrolizumab in pretreated advanced B3-thymoma and thymic carcinoma: PECATI, single arm phase II clinical trial

LBA55:

Mecanismos de Resistência Adquirida ao Amivantamabe em Combinação com Lazertinibe Versus Osimertinibe como Tratamento de Primeira Linha em Pacientes com Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas Avançado com Mutação em EGFR: Análise Preliminar do Estudo de Fase 3 MARIPOSA

1253O:

Estudo de fase 1/2 ALKOVE-1 de NVL-655 em tumores sólidos ALK-positivos (ALK+)

 

LBA81

Durvalumabe como terapia de consolidação em Câncer de Pulmão de Pequenas Células (CPPC) em estágio limitado: Resultados por regime prévio de quimiorradioterapia concomitante (cCRT) e uso de irradiação craniana profilática (PCI) no estudo ADRIATIC

Suresh Senan, David Spigel et al: Durvalumab as consolidation therapy in limited-stage SCLC (LS-SCLC): Outcomes by prior concurrent chemoradiotherapy (cCRT) regimen and prophylactic cranial irradiation (PCI) use in the ADRIATIC trial

O estudo ADRIATIC é um estudo multicêntrico, de fase 3, global, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, que avaliou terapia de consolidação com durvalumabe por 24 meses em associação ou não a tremelimumabe para pacientes com CPPC estágio limitado que não progrediram após tratamento padrão com quimiorradioterapia (QRT). Na ASCO 2024, foram apresentados os resultados da primeira análise interina planejada, comparando durvalumabe versus placebo, demonstrando ganho de sobrevida global (SG) e sobrevida livre de progressão (SLP). Na ESMO 2024, foram apresentados resultados de análises exploratórias de subgrupos pré-especificados: pacientes que receberam ou não radioterapia profilática de crânio (PCI), tipo de platina utilizado (cisplatina ou carboplatina) e o protocolo de radioterapia (RT) utilizado, 60–66 Gy 1x/dia (QD) durante 6 semanas ou 45 Gy 2x/dia (BID) durante 3 semanas.

A consolidação com durvalumabe melhorou consistentemente a SG e a SLP em comparação ao placebo em todos os subgrupos avaliados. Em relação ao uso de PCI, 54% dos pacientes em ambos os braços receberam essa modalidade terapêutica. O benefício do durvalumabe foi observado tanto em pacientes que receberam PCI quanto nos que não receberam. Análise multivariável mostrou um hazard ratio (HR) de SG de 0,72 (IC 95%, 0,50 – 1,03) para os que receberam PCI e 0,73 (IC 95%, 0,52 – 1,02) para os que não receberam. As taxas de SG em três anos (SG 3a) foram numericamente maiores nos pacientes tratados com PCI (62,1%; HR 0,75; IC 95%, 0,52 – 1,07) comparados aos que não receberam (SG 3a 50,2%; HR 0,71; IC 95%, 0,51 – 0,99), porém esse dado deve ser interpretado com cautela, uma vez que não foi um estudo desenhado para avaliar tal desfecho e houve heterogeneidade entre as populações (pacientes tratados com PCI apresentaram características demográficas mais favoráveis).

O benefício da adição do durvalumabe também foi consistente, independentemente do protocolo de radioterapia utilizado. Cerca de 26 – 30% dos pacientes receberam radiação BID. Análise multivariável mostrou HR 0,71 (IC 95%, 0,42 – 1,18) com BID e HR 0,73 (IC 95%, 0,55 – 0,96) com QD. Houve uma tendência a maior SG em 3 anos nos pacientes que fizeram RT BID (SG 3a 65,8%; HR 0,68; IC 95%, 0,40 – 1,14) e RT QT (SG3a 53,1%; HR 0,72; IC 95%, 0,55 – 0,96), porém o estudo também não foi desenhado para tal avaliação. Além disso, a população que recebeu RT BID apresentava características demográficas mais favoráveis. Em relação ao tipo de platina, o benefício do durvalumabe foi mais evidente com carboplatina (HR 0,55; IC 95%, 0,35 – 0,87) do que com cisplatina (HR 0,81; IC 95%, 0,60 – 1,08).

 

LBA83

Lenvatinib plus pembrolizumab in pretreated advanced B3-thymoma and thymic carcinoma: PECATI, single arm phase II clinical trial

Jordi Remon1, Paolo Bironzo et al: Lenvatinib plus pembrolizumab in pretreated advanced B3-thymoma and thymic carcinoma: PECATI, single arm phase II clinical trial

Trata-se de um estudo de fase 2 que incluiu pacientes com timoma subtipo B3 e carcinoma tímico que haviam recebido pelo menos uma linha de tratamento com quimioterapia baseada em platina. Os critérios de inclusão exigiam pacientes com doença mensurável, ECOG PS 0 ou 1, ausência de doenças autoimunes e ausência de fatores de risco para complicações vasculares como invasão vascular tumoral e sangramentos prévios. Foram incluídos 43 pacientes que receberam lenvatinibe 20 mg via oral diariamente associado a pembrolizumabe 200 mg endovenoso a cada 3 semanas até progressão de doença, toxicidade ou até 2 anos. A mediana de idade foi de 57 anos, 42% mulheres, 84% com carcinoma tímico e 65% estadiamento IVB. Em relação aos tratamentos prévios, 54%, 39% e 7% haviam recebido 1, 2 ou ≥ 3 linhas de tratamento, respectivamente. A expressão de PDL-1 foi avaliada em 32 pacientes, dos quais 17 tinham PDL-1 <1%, 15 com PDL-1 ≥ 1% e 5 com PDL-1  50%.

O desfecho primário foi sobrevida livre de progressão (SLP) em 5 meses, com 88,4% (IC 95%, 0,73-0,95), 56% em 12 meses (IC 95%, 0,36 – 0,72) e SLP mediana de 14,9 meses (IC 95%, 10,6 – NA). Alguns desfechos secundários foram taxa de resposta objetiva (23,3%; IC 95%, 11,8 – 38,6), duração de resposta mediana (mDOR) (8,2 meses; IC 95%, 6.1 – NE) e SG que em 5 meses foi de 95% (IC 95%, 0,83 – 0,99) e em 12 meses foi de 85% (IC 95%, 0,67 – 0,94). Análises exploratórias não mostraram diferença na SLP mediana conforme o status de PDL-1, sendo 10 meses para PDL-1 ≥1% e 11 meses para PDL-1 <1% (p = 0,7049). Pacientes que mantiveram a dose de lenvatinibe nas primeiras 8 semanas tiveram melhor SLP (56%) do que aqueles com dose reduzida (44%). A toxicidade foi considerada manejável, com eventos adversos de grau ≥3 em 16 pacientes (37,2%), sendo aconselhável um monitoramento de perto.

Em conclusão, a combinação pembrolizumabe e lenvatinibe superou dados históricos com monoterapia e poderá ser uma nova opção de tratamento em pacientes com timoma B3 avançado e carcinoma tímico previamente tratados com quimioterapia baseada em platina.

 

LBA55

Mecanismos de Resistência Adquirida ao Amivantamabe em Combinação com Lazertinibe Versus Osimertinibe como Tratamento de Primeira Linha em Pacientes com Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas Avançado com Mutação em EGFR: Análise Preliminar do Estudo de Fase 3 MARIPOSA

Benjamin Besse, Se-Hoon Lee et al: Mechanisms of Acquired Resistance to First-line Amivantamab Plus Lazertinib Versus Osimertinib in Patients With EGFR-mutant Advanced Non-Small Cell Lung Cancer An Early Analysis from the Phase 3 MARIPOSA Study

No estudo de fase 3 MARIPOSA, amivantamabe mais lazertinibe (ami+laz) em primeira linha melhorou significativamente a sobrevida livre de progressão (SLP) vs osimertinibe (osi) em pacientes (pts) com câncer de pulmão de não pequenas células metastático (CPNPC). Na ESMO 2024 foram apresentados os mecanismos de resistência adquiridos para pacientes com progressão da doença em tratamento de primeira linha com ami+laz vs osi. Amostras de sangue pareadas foram coletadas na linha de base e no final do tratamento para análise de DNA tumoral circulante detectável (ctDNA) por sequenciamento de última geração (Guardant 360 CDx).

Entre os pacientes que descontinuaram o tratamento, 53% no grupo ami + laz e 56% no grupo osi apresentaram dados de ctDNA de linha de base e de fim de tratamento correspondentes. Observou-se que significativamente menos pacientes que receberam ami + laz desenvolveram amplificação de MET (4,4% vs 13,6%; P=0,017) e outras mutações de resistência ao EGFR (C797S, L718X, G724X) (0,9% vs 7,9%; P=0,014) em comparação ao grupo osi. Além disso, a incidência de mutações de resistência adquiridas de TP53, sabidamente associadas à transformação para pequenas células, foi numericamente menor no grupo ami + laz em comparação ao grupo osi (9,7% vs 12,9%). Não foram observadas diferenças significativas entre os mecanismos de resistência independentes de MET e EGFR (amplificação de HER2, PI3K, RAS/RAF, ciclo celular) entre os braços.

Concluindo, a combinação de amivantamabe e lazertinibe, por meio de uma abordagem multialvo de EGFR/MET, reduziu o espectro e a complexidade da resistência adquirida em comparação ao osimertinibe. Esses achados sugerem que essa estratégia terapêutica pode oferecer vantagens no tratamento de pacientes com CPNPC com mutações em EGFR, ao mitigar os mecanismos de resistência.

 

1253O

Estudo de fase 1/2 ALKOVE-1 de NVL-655 em tumores sólidos ALK-positivos (ALK+)

A. Drilon, J. J. Lin et al: Phase 1/2 ALKOVE-1 study of NVL-655 in ALK-positive (ALK+) solid tumors

O estudo ALKOVE-1 é um estudo de fase 1/2 que avalia NVL-655, um potente inibidor de ALK de 4ª geração desenvolvido para superar as principais limitações e mecanismos de resistência dos TKIs anti-ALK de gerações anteriores. Dados pré-clínicos demonstraram que o NVL-655 é ativo contra diversas fusões de ALK e mutações de resistência, incluindo aquelas refratárias ao lorlatinibe, ao mesmo tempo em que evita a inibição de TRK, frequentemente associada a toxicidades neurológicas. A fase 1 global do estudo ALKOVE-1, apresentada na ESMO 2024, incluiu pacientes com tumores sólidos ALK+, doença avançada, politratados. Mais de 98% tinham CPNPC e, neste caso, deveriam ter recebido previamente ≥ 1 anti ALK de 2ª ou 3ª geração, ≤2 quimioterapias (QT)/imunoterapias (IO) anteriores. Eram excluídos tumores com drivers oncogênicos concomitantes.  Os objetivos principais foram definir a dose recomendada para a fase 2 (RP2D), segurança e eficácia. A RP2D foi 150 mg 1x/dia. Dos pacientes avaliados, 133 estavam na população geral e 52 na população RP2D, sendo 98% e 100% dos pacientes com CPNPC com fusão de ALK, respectivamente. A mutação ALK G1202R foi encontrada em 26% da população geral e 29% da RP2D. A maioria dos pacientes (66% e 67%) havia recebido mais de três linhas de tratamento prévio, incluindo inibidores de tirosina quinase (TKIs) de 3ª geração, com lorlatinibe usado em 84% e 85% dos casos.

Em uma população amplamente pré-tratada, o NVL-655 mostrou respostas duradouras em todos os subgrupos. Na dose de 150 mg em CPNPC ALK+ (1 a 5 TKI anti-ALK anteriores ± quimioterapia) ORR foi de 38%. Entre os pacientes previamente tratados com lorlatinibe, a ORR foi de 35%. Para aqueles com mutações de resistência em ALK, a ORR foi de 64%. Nos pacientes sem uso anterior de lorlatinibe, a ORR foi de 57%, aumentando para 80% nos que apresentavam mutações de resistência. Em todos os subgrupos, as respostas duraram ≥ 6 meses e a duração mediana de resposta (mDOR) ainda não foi alcançada. Respostas intracranianas também foram observadas: 50% nos pacientes sem uso de lorlatinibe prévio e 15% nos previamente tratados.

O perfil de segurança foi consistente com o design seletivo de ALK e poupador de TRK. Descontinuação devido à TRAE: 2% (3/133); a redução da dose devido a TRAE: 15% (20/133).

 

Avaliadora científica:

Dra. Cecília Lameirinhas Longo

Oncologista clínica na Dasa Oncologia e Hospital Federal de Ipanema – Rio de Janeiro/RJ

Oncologista clínica pelo Instituto Nacional do Câncer (INCA) – Rio de Janeiro/RJ
Membro do Comitê de Jovens Oncologistas da SBOC

Instagram: @cecilialameirinhas

Atuação: Rio de Janeiro/RJ