SBOC REVIEW

Resumo do artigo:

Neste estudo de fase III, o atezolimumabe foi comparado a placebo em combinação a quimioterapia à base de carboplatina, paclitaxel e bevacizumabe em pacientes com diagnóstico de câncer de ovário recém diagnosticado com estágios III ou IV.

Foram incluídas 1301 pacientes que foram randomizadas na proporção 1:1 para receber atezolimumabe 1200 mg a cada 3 semanas ou placebo (dia 1, ciclos 1-22) com paclitaxel, carboplatina (dia 1, ciclos 1-6) e bevacizumabe 15 mg/kg (dia 1, ciclos 1-22). As pacientes poderiam ser candidatas à neoadjuvância (neste caso, o bevacizumabe perioperatório seria omitido) com citorredução de intervalo ou terem sido submetidas à citorredução primária com doença residual macroscópica. Os fatores de estratificação foram estadiamento FIGO, performance status, expressão de PD-L1 nas células tumorais (VENTANA SP142) e estratégia de tratamento. Os desfechos primários foram sobrevida livre de progressão (SLP) por avaliação do investigador por RECIST 1.1 e sobrevida global (SG); os desfechos secundários incluíram taxa de resposta objetiva (TRO), duração de resposta e ocorrência e severidade dos eventos adversos. O tamanho da amostra calculada foi 1300 pacientes considerando um número de mortes necessárias para demostrar benefício em SG na população PD-L1 positiva e por intenção de tratar. A análise de SLP foi pré-especificada para a ocorrência de 601 eventos na população por intenção de tratar e 347 eventos na população PD-L1 positiva. Dessa forma, tinha poder de 90% de detectar benefício de SLP com razão de risco (RR) de 0,70 na população por intenção de tratar e 91% de detectar um incremento na população PD-L1 positiva com RR 0,62.

Foram incluídos 1301 pacientes entre março de 2017 e março de 2019, com características bem balanceadas entre os dois grupos: 651 randomizadas para o braço de tratamento com atezolimumabe com bevacizumabe e quimioterapia e 650 para o braço placebo com bevacizumabe e quimioterapia. Dessas, 784 (60%) tinham tumores PD-L1 positivos.

Na análise por intenção de tratamento, a SLP mediana foi de 19,5 meses versus 18,4 meses com atezolimumabe versus placebo, respectivamente (RR 0,92; P=0,28). Na população PD-L1 positiva, a SLP foi de 20,8 versus 18,5 meses para atezolimumabe e placebo, respectivamente (RR 0,80; IC 95%, 0,65-0,99; P=0,038). Em análise exploratória de subgrupo, utilizando ponto de corte de 5% para expressão de PD-L1 (como utilizada para carcinomas uroteliais), sendo 20% da população com intenção de tratar, a SLP teve RR de 0,64 (95% IC; 0,43-0,96). Nessa primeira análise interina de sobrevida, ainda imatura, não houve benefício do atezolimumabe.

Os eventos adversos de graus 3 ou 4 mais comuns foram neutropenia (21% em ambos os braços), hipertensão arterial (18% no braço atezolimumabe vs 20% no braço placebo) e anemia (12% em ambos os braços).

Nesse estudo a adição de atezolimumabe ao tratamento padrão de quimioterapia com bevacizumabe não incrementou eficácia nos tumores ovarianos localmente avançados, diferente do que acontece nos tumores de pulmão não pequenas células consolidando as diferenças moleculares entre os dois tipos de tumores. Baseado nesses achados, na atualidade não há evidência para indicar o uso de inibidores de checkpoint imunológicos para pacientes com câncer de ovário recém diagnosticado.

 

Moore KN, et al. Atezolizumab, Bevacizumab, and Chemotherapy for Newly Diagnosed Stage III or IV Ovarian Cancer: Placebo-Controlled Randomized Phase III Trial (IMagyn050/GOG 3015/ENGOT-OV39). J Clin Oncol. 2021. PMID: 33891472.
Estudo de fase 3 randomizado, controlado com placebo de atezolizumabe, bevacizumabe e quimioterapia para o câncer de ovário recém diagnosticado com estágios III ou IV.

 

Comentário da avaliadora científica:

Os inibidores de pontos de controle imunológicos (ICI) têm revolucionado o tratamento de diversos tumores nos últimos anos. Os tumores epiteliais de ovário estão entre os primeiros tipos de neoplasia onde se evidenciou uma relação entre a imunidade celular mediada e melhor prognóstico. Apesar de um racional interessante, o papel dos ICI nesse cenário ainda está restrito a uma atividade discreta em monoterapia, ainda sem indicação sólida.

O IMagyn050 endossa os achados dos JAVELIN-100 e JAVELIN-200: a imunoterapia ainda não pode ser extrapolada para os tumores de ovário, como em outros tumores. A carga mutacional tumoral baixa, a alta prevalência de alterações somáticas e um microambiente imunossupressor peculiar desses tumores podem justificar a limitação de benefício.

Apesar de resultados frustrantes, existe espaço para investigação de outras estratégias como combinações com inibidores de PARP, anti-angiogênicos ou quimioterapia metronômica. Ainda avaliando a estratégia de seleção, talvez deveríamos selecionar pacientes com expressão de PD-L1 > 5%, mas isso excluiria 80% das pacientes de acordo com o IMagyn. Seguimos na busca do biomarcador para identificar as pacientes que se beneficiam dessa estratégia terapêutica.

 

Avaliadora científica:

Dra. Renata Cangussu
Oncologista clínica pelo Hospital de Câncer de Barretos
Oncologista Clínica da Rede D’Or Bahia
Presidente da SBOC regional Bahia biênio 2019-2021