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SBOC REVIEW

Estudo fase 2, multi-institucional, de nivolumabe em pacientes com câncer de via biliar avançado, refratário

Resumo do artigo:

O tratamento sistêmico, paliativo, das Neoplasias Malignas de Trato Biliar (Colangiocarcinomas Intra- e Extra-Hepáticos e Carcinoma de Vesícula Biliar) está aquém do desejado. Os dados mais robustos advêm de um estudo publicado em 2010, chamado ABC 02, que mostrou que a combinação de Cisplatina e Gencitabina (CG) trouxe melhores desfechos de sobrevida, comparado a Gencitabina (G) monodroga, em um contexto de doença localmente avançada, recorrente ou metastática, virgem de tratamento paliativo. No cenário após falha a CG, há pouco a ser oferecido aos pacientes. O uso de FOLFOX (5-fluorouracil, Leucovorin e Oxaliplatina), como no Estudo ABC 06, traz benefício clínico questionável, levando-se em consideração os potenciais efeitos colaterais. Discutiremos o artigo que avalia o uso de Nivolumabe em pacientes com Carcinoma de Trato Biliar, em segunda, terceira ou quarta linhas de tratamento.  

Trata-se de um estudo multicêntrico, aberto, fase 2, não-randomizado, cujo objetivo foi avaliar a segurança, a eficácia e a tolerabilidade de Nivolumabe em pacientes com Carcinoma de Trato Biliar, refratários a linhas prévias (refratários ou intolerantes a pelo menos uma linha de terapia paliativa, não tendo recebido mais de três linhas). A posologia escolhida foi Nivolumabe 240 mg, via endovenosa (EV), a cada 2 semanas, por 16 semanas, seguido por 480 mg, EV, a cada 4 semanas, até Progressão de Doença (PD) ou toxicidade limitante. O Desfecho Primário do estudo foi Taxa de Resposta Objetiva, avaliada pelo investigador, por RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1. As avaliações de Sobrevida e Eventos Adversos foram Desfechos Secundários. 

Para pacientes com tecido tumoral disponível, foi feito avaliação da expressão de PD-L1 nas células tumorais e da expressão de PD-1 nos Linfócitos T CD8 infiltrando o tumor. Além disso, o status das Enzimas de Reparo de DNA (Instabilidade de Microssatélite) foi avaliado por imuno-histoquímica.

Foram incluídos 54 pacientes, com mediana de idade de 65 anos, todos com boa funcionalidade. Colangiocarcinoma Intra-Hepático foi o tumor com maior representatividade (59%), seguido por Carcinoma de Vesícula Biliar (31%) e Colangiocarcinoma Extra-Hepático (9%), sendo 81% dos pacientes com Doença Metastática e 18% com Doença Localmente Avançada. 50% foram incluídos para tratamento em 2ª linha e 50% para tratamento em 3ª ou 4ª linhas. 

Em relação ao desfecho primário do estudo, avaliado pelo investigador, 46/54 pacientes tiveram Taxa de Resposta (TR) avaliada: 10/46 (22%) pacientes atingiram Resposta Objetiva por RECIST 1.1, todos com Resposta Parcial (RP). Além disso, 17/46 (37%) atingiram Doença Estável (DE), culminando com Taxa de Controle de Doença (TCD) de 59%. A avaliação central de TR e TCD resultou em 11% e 50%, respectivamente. O tempo mediano para atingir resposta foi de 4,6 meses e duração mediana de resposta ainda não foi atingida, com um seguimento mediano de 12,4 meses. Ademais, quatro respondedores estão com Duração de Resposta de pelo menos um ano. Portanto, o estudo foi positivo para a análise estatística pré-estabelecida (Hipótese Nula de Taxa de Resposta de 5% e Hipótese Alternativa de Taxa de Resposta de 20%). 

A Sobrevida Livre de Progressão (SLP) mediana foi de 3,68 meses e a Sobrevida Global (SG) foi de 14,24 meses. Não houve diferença, tanto em SLP quanto em SG, quando foram avaliados paciente em 2ª linha ou em 3ª/4ª linhas de tratamento. 

Os Eventos Adversos classificados como imune-mediados (irAE) foram reportados em 52% dos pacientes, sendo que apenas um paciente necessitou de Corticoide sistêmico, seis pacientes tiveram interrupção de tratamento e um paciente descontinuou tratamento devido a irAE. 

A avaliação do Biomarcador PD-L1 foi feita em 42 amostras tumorais e resultou em uma positividade (PD-L1 ≥ 1%) de 43% (18 pacientes). Dos pacientes respondedores, 9/10 respondedores na avaliação do investigador e 5/5 respondedores na avaliação central eram PD-L1 positivo. Porém, a Taxa de Resposta nos pacientes PD-L1 positivo foi de 50%, pela avaliação do investigador, e 28%, pela avaliação central. Todos os respondedores eram Proficientes das Enzimas de Reparo de DNA (Estabilidade de Microssatélite). Detectou-se relação entre SLP e expressão de PD-L1 (≥1% e ≥10%), fato não observado para SG. 

 

A Phase 2 Multi-institutional Study of Nivolumab for Patients With Advanced Refractory Biliary Tract Cancer. Kim RD, Chung V, Alese OB, et al. JAMA Oncol. 2020; 6(6): 888–894.

Estudo Fase 2, multi-institucional, de Nivolumabe em Pacientes com Câncer de Via Biliar Avançado, Refratário

 

Comentário do avaliador científico:

Trata-se de um estudo importante, especialmente em um cenário de escassos recursos terapêuticos. A presença de resposta sustentada alerta sobre a necessidade de encontrarmos um biomarcador capaz de predizer quem são esses bons respondedores (4 dos 10 respondedores tem duração mediana de resposta de pelo menos 1 ano). A partir dos resultados desse trabalho, a expressão de PD-L1 emerge como algo a ser estudado em Tumores de Trato Biliar tratados com Inibidores de Checkpoint Imunológico. A relação entre resposta ao tratamento e presença de Estabilidade de Microssatélite deve ser avaliada com cautela devido à pequena porcentagem de pacientes com esta característica molecular.  

Analisando o contexto dos tratamentos disponíveis para Tumores de Trato Biliar Refratários, o uso de Inibidores de Checkpoint Imunológico merece ser explorado em estudos posteriores, de fase III. Porém, como na maioria das neoplasias malignas, os Tumores de Trato Biliar carecem de biomarcadores capazes de orientar o uso racional destas terapias oncológicas.  

 

Avaliador científico:

Dr. Eduardo Saadi Neto

Membro da SBOC e da ASCO. Oncologista Clínico pelo ICESP (USP/SP).

Preceptor da Residência de Oncologia da Faculdade de Medicina de SJ do Rio Preto/SP (FAMERP/SP), Sub-investigador em Pesquisa Clínica no Centro Integrado de Pesquisa (CIP – SJ do Rio Preto/SP) e Oncologista Clínico no Centro de Tratamento Oncológico (Ribeirão Preto/SP).