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SBOC REVIEW

Estudo Fase III INTEGRATE IIa: Regorafenibe para Câncer Gástrico Avançado Refratário

Resumo do artigo:

O câncer gástrico é a quinta neoplasia mais comum e a quarta principal causa de morte por câncer no mundo, representando 5,6% de todos os casos novos e 7,7% das mortes. Em sua fase avançada ou metastática, o câncer gástrico e da junção gastroesofágica (AGOC) apresenta prognóstico reservado, com uma sobrevida global (SG) mediana inferior a seis meses e taxas de SG de dois anos menores que 10%. Nos últimos anos, houve avanços significativos no entendimento da biologia do AGOC, levando ao desenvolvimento de novas terapias direcionadas, como os inibidores de angiogênese e os inibidores de checkpoints imunológicos.

Entre os inibidores de tirosina-quinase (TKIs), o regorafenibe se destaca por sua ação ampla, que inclui alvos angiogênicos, estromais e oncogênicos. Em um estudo de fase II, o regorafenibe demonstrou prolongar a sobrevida livre de progressão (SLP), com benefício em todos os subgrupos de pacientes. Contudo, a sobrevida global (SG) não foi estatisticamente significativa. Baseado nos resultados positivos do INTEGRATE I, foi conduzido o INTEGRATE II, que, devido à evolução do tratamento, foi dividido em dois estudos: INTEGRATE IIa, focado no regorafenibe versus placebo, e INTEGRATE IIb, avaliando a combinação de regorafenibe e nivolumabe.

O objetivo principal do INTEGRATE IIa foi determinar se o regorafenibe poderia melhorar a SG em pacientes com AGOC refratário, oferecendo uma alternativa viável para um cenário com opções terapêuticas limitadas.

O estudo INTEGRATE IIa foi um ensaio clínico fase III, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo, conduzido em 59 centros de seis países. Participaram 251 pacientes com câncer gástrico avançado ou da junção gastroesofágica refratário a pelo menos dois tratamentos prévios. Os pacientes foram divididos em dois grupos (2:1): regorafenibe (169) ou placebo (82).

Os critérios de inclusão abrangeram: progressão da doença após quimioterapia prévia (à base de platina e fluoropirimidinas), status funcional ECOG 0-1, e ausência de disfunção orgânica. Os desfechos avaliados foram sobrevida global (SG) como primário e sobrevida livre de progressão (SLP), taxa de resposta tumoral, qualidade de vida (QoL) e segurança como secundários.

O estudo demonstrou que o regorafenibe proporcionou um benefício modesto, porém significativo, na SG de pacientes com câncer gástrico avançado refratário. A mediana de SG foi de 4,5 meses no grupo que recebeu regorafenibe, comparada a 4 meses no grupo placebo. Além disso, a taxa de sobrevida em 12 meses foi de 19% para os pacientes tratados com regorafenibe, enquanto no grupo placebo foi de apenas 6%. Houve uma redução de 32% no risco de morte, com um hazard ratio (HR) de 0,68 e valor de p=0,006, indicando um benefício estatisticamente significativo. A SLP também foi melhor no grupo regorafenibe, com uma mediana de 1,8 meses em comparação a 1,6 meses no grupo placebo.

A QoL dos pacientes tratados com regorafenibe foi preservada por mais tempo, com um atraso significativo no declínio global (HR de 0,68; p=0,0043). No entanto, o tratamento apresentou efeitos adversos consistentes com estudos anteriores, incluindo síndrome mão-pé (40%) e hipertensão (22%). Apesar disso, os eventos adversos foram considerados manejáveis.

Esses resultados confirmam que o regorafenibe oferece uma alternativa terapêutica para pacientes com câncer gástrico avançado refratário, prolongando a sobrevida e mantendo a qualidade de vida.

 

Comentário do avaliador científico:

O artigo apresenta um estudo cientificamente robusto e relevante, considerando a alta mortalidade associada ao câncer gástrico avançado. A pesquisa foi bem delineada, com um desenho metodológico apropriado para avaliar a eficácia do regorafenibe em comparação ao placebo. A inclusão de centros multicêntricos e uma população diversa aumentam a validade externa dos resultados.

Embora o benefício do regorafenibe tenha sido modesto em termos de mediana de sobrevida global (4,5 meses versus 4,0 meses), a redução relativa do risco de morte (32%) e o aumento na taxa de sobrevida em 12 meses (19% versus 6%) são clinicamente significativos, especialmente em um cenário com opções terapêuticas limitadas. Contudo, o perfil de toxicidade, embora manejável, exige atenção, especialmente para pacientes com fragilidade clínica. A ausência de biomarcadores preditivos para selecionar melhor os pacientes limita sua aplicação prática.

O estudo destaca o papel da terapia-alvo na oncologia, embora enfatize que avanços adicionais sejam necessários para melhorias mais expressivas nesse contexto.

 

Citação: Pavlakis N, Shitara K, Sjoquist K, et al. INTEGRATE IIa Phase III Study: Regorafenib for Refractory Advanced Gastric Cancer. J Clin Oncol. 2024 Oct 4:JCO2400055. doi: 10.1200/JCO.24.00055.

 

Avaliador científico:

Dra. Ana Maria Rodrigues Lima Medeiros

Oncologista Clínica pela Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP) – São Paulo/SP

Oncologista Clínica no Hospital São Domingos, Hospital do Câncer Aldenora Bello e Hospital da Ilha – São Luis/MA

Oncologista no Hospital Dr. Antônio Dino – Pinheiro/MA.

Instagram: @anammedeiros

Cidade de atuação: São Luis/MA