SBOC REVIEW

Resumo do artigo:

O câncer de esôfago é a sexta causa de morte por câncer no mundo, apresentando um prognóstico ruim na doença metastática, com taxas de sobrevida global em 5 anos < 5%. Após a progressão em primeira linha com o uso de QT baseada em platina e fluoropimidina, não existe um tratamento padrão, apesar de taxanos e irinotecano serem rotineiramente usados.

O KEYNOTE-181 é um estudo fase 3, aberto, randomizado 1:1, que incluiu pacientes com câncer de esôfago metastático (carcinoma escamoso ou adenocarcinoma Siewert tipo I), divididos para receber pembrolizumabe 200 mg a cada 3 semanas por até 2 anos vs QT (paclitaxel 80-100 mg/m2 D1, D8 e D15 a cada 28 dias, docetaxel 75 mg/m2 no D1 a cada 21 dias ou irinotecano 180 mg/m2 no D1 a cada 14 dias), a escolha do investigador, em 2ª linha de tratamento.

O desfecho primário foi SG em pacientes com CPS ≥ 10, em pacientes com carcinoma escamoso e em todos os pacientes. Os desfechos secundários foram sobrevida livre de progressão (SLP) e taxa de resposta objetiva (TRO) por RECIST 1.1, segurança e tolerabilidade.

Foram incluídos 628 pacientes (314 em cada grupo), com status performance 0 ou 1, em 154 centros de 32 países. A análise final, feita 16 meses após a última randomização, demonstrou um ganho de SG mediana nos pacientes com CPS ≥ 10 que fizeram uso de pembrolizumabe (9,3 m) vs QT (6,7 m); HR 0,69, IC 95% = 0,52 – 0,93, P = 0,0074. Em relação ao carcinoma epidermoide (63,9% dos pacientes do estudo), houve um aumento de SG mediana nos que usaram pembrolizumabe comparado aos que realizaram QT (8,2 m vs 7,1 m); HR 0,78, IC 95% = 0,63 – 0,96, P = 0,0095. Na população por intenção de tratar, a SG mediana foi 7,1 m em ambos os braços; HR 0,89, IC 95% = 0,75 – 1,05, p = 0,0560. A taxa de SG em 12 meses foi 43% (IC 95% = 33,5% - 52,1%) no grupo da imunoterapia e 20% (IC 95% = 13,5% - 28,3%) nos que fizeram QT.

Nos pacientes com CPS ≥ 10, a SLP mediana foi 2,6 m (IC 95% = 2,1 – 4,1) no grupo que usou o pembrolizumabe e 3,0 m no que fez uso de QT (IC 95% = 2,1 – 7,1), HR 0,73, IC 95% = 0,54 – 0,97, não apresentando significância estatística na análise dos pacientes com carcinoma epidermoide e na população total do estudo. Dos pacientes com CPS ≥ 10 que fizeram uso de imunoterapia, 21,5% (IC 95% = 14,1% - 30,5%) tiveram resposta objetiva comparado a 6,1% dos que fizeram uso de QT (IC 95% = 2,5% - 12,1%). A mediana de duração de resposta foi 9,3 m do grupo pembrolizumabe (2,11 – 22,61 m) vs 7,7 m no grupo QT (4,3 – 16,81 m). Não houve benefício da imunoterapia em pacientes com CPS < 10 e nem no subtipo histológico adenocarcinoma.

Toxicidades grau 3-5 aconteceram em 18,2% dos pacientes que fizeram uso de pembrolizumabe e em 40,9% dos que receberam terapia citotóxica. Os eventos adversos imunomediados foram semelhantes aos já relatados previamente.

Em conclusão, pembrolizumabe demonstrou um importante ganho em sobrevida para os pacientes com carcinoma epidermoide de esôfago e CPS ≥ 10 em 2ª linha de tratamento com boa tolerância e baixa toxicidade.

 

 

Journal of Clinical Oncology 38, no. 35 (December 10, 2020) 4138-4148. DOI: 10.1200/JCO.20.01888. Randomized Phase III KEYNOTE-181 Study of Pembrolizumab Versus Chemotherapy in Advanced Esophageal Cancer.
Estudo randomizado fase III KEYNOTE-181: estudo de pembrolizumabe versus quimioterapia em câncer de esôfago avançado.

 

Comentário do avaliador científico:

As evidências atuais favorecem o uso de imunoterapia em 2ª linha para os pacientes com câncer de esôfago avançado que não fizeram o uso da medicação na 1ª linha de tratamento.

Os dados do KEYNOTE-181 foram relativamente consistentes com o ATTRACTION-3 trial, que avaliou o uso de nivolumabe versus taxanos após progressão com o uso de platina e fluorpirimidina. No estudo do nivolumabe, os pacientes não foram selecionados por expressão do biomarcador (metade dos pacientes tinham PD-L1 < 1%) e houve uma redução do risco de morte de 23% em favor do grupo do nivolumabe (HR 0,77, IC 95% = 0,62 – 0,95), com SG mediana de 10,9 vs 8,4 m. A não estratificação pelo PD-L1 dificulta maiores comparações entre nivolumabe e pembrolizumabe neste contexto.

Pacientes com câncer de esôfago metastático compõem um grupo de difícil manejo clínico e o KEYNOTE-181 é um importante estudo neste cenário, com ganho de sobrevida e baixa toxicidade. O pembrolizumabe demonstrou este benefício em pacientes com CPS ≥ 10 e carcinoma epidermoide, com sobrevida em 12 meses duas vezes maior no grupo intervenção. Em março de 2020, foi aprovado, no Brasil, para pacientes com câncer de esôfago e CPS ≥ 10 em 2ª linha.

 

Avaliador científico:

Dr. Rafael Caires Alvino de Lima
Residência em Oncologia Clínica pelo Instituto do Câncer do Estado de São Paulo (ICESP)
Oncologista Clínico na Oncologia D’Or, Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Pernambuco (HC- UFPE) e Hospital do Câncer de Pernambuco
Coordenador da Residência Médica em Oncologia Clínica do Hospital do Câncer de Pernambuco