SBOC REVIEW

Resumo do artigo:

Eventos adversos cardíacos maiores associados a inibidores de correceptores imunológicos (ICI-MACEs) são eventos raros, porém potencialmente graves. Buscando estimar sua incidência e curso clínico de forma robusta, os autores analisaram uma base de dados de eventos adversos de estudos clínicos conduzidos pelo Cancer Therapy Evaluation Program (CTEP) do National Cancer Institute entre junho de 2015 e dezembro de 2019.

Foram identificados 117 MACEs, dos quais apenas 40 foram considerados ICI-MACEs por dois avaliadores independentes, com uma incidência absoluta de 0,6%.

A maior incidência foi observada com combinações de anti-PD-(L)1 com terapias-alvo (2,1% - 5/235). Em seguida, vieram as combinações de anticorpos anti-PD-(L)1 com anti-CTLA-4 (0,90% - 16/1767), e a menor incidência foi vista com agentes anti-PD-(L)1 isolados (0,47% - 16/3354).

Os ICI-MACEs ocorreram de forma relativamente precoce: a mediana foi de apenas 28 dias após o início do tratamento. Além disso, a grande maioria foi grave: 93% levaram a hospitalização, e 30% a cuidados intensivos. 65% dos pacientes (n = 26 de 40) apresentaram outros eventos imunorrelacionados não-cardíacos concomitantes; a proporção foi numericamente maior em casos de miocardite (83%, vs. 50% para os demais eventos cardíacos).

Miocardite foi o ICI-MACE mais frequente, respondendo por 45% do total (18 casos), apesar da baixa incidência absoluta – 0,26%. Sua incidência foi numericamente maior com combinações de anti-PD-(L)1 (0,36%) na comparação com drogas anti-PD-(L)1 em monoterapia (0,15%), e apenas um dos casos ocorreu em combinação de TKI com anti-PD-1. Sua apresentação ocorreu após uma mediana de 35 dias do início do tratamento, e em 53% dos casos havia miosite concomitante, que foi marcadora de maior gravidade. FEVE reduzida (<50%) foi observada em apenas 26,6% dos pacientes que tinham dados de ecocardiograma disponíveis. Dados de RMN cardíaca estavam disponíveis para 7 pacientes, muitas vezes com achados inespecíficos. Apenas dois pacientes foram submetidos a biópsia miocárdica. O tratamento envolveu corticoterapia em todos os casos para os quais havia dados disponíveis, e em dois casos infliximabe também foi usado. Mesmo assim, a mortalidade foi alta: 22,2%. Nenhum dos pacientes que sobreviveram à miocardite foram reexpostos ao tratamento.

Dos demais ICI-MACEs, o mais comum foi síndrome coronariana aguda, com 8 casos identificados. Os outros foram disritmias (6 casos), cardiomiopatias (5 casos), pericardiopatias (2 casos) e parada cardíaca (1 caso). Na maioria desses casos, os pacientes tinham fatores de risco cardiovasculares.

Os autores concluem que deve haver elevada suspeição para ICI-MACEs, dado que podem se apresentar com sintomas relativamente vagos, e sugerem considerar exames cardíacos pré-tratamento antes de iniciar terapias combinadas, associadas com maior risco. Ressaltam que não foi possível gerar inferências em relação a fatores de risco prévios ao tratamento, dado que a base de dados da qual dispunham não tinha controles para análise comparativa. Os autores consideram que os dados geram hipóteses e que chamam a atenção para a apresentação clínica desses eventos relativamente raros.

 

 

Naqash AR, Moey MYY, Cherie Tan XW, Laharwal M, Hill V, Moka N, Finnigan S, Murray J, Johnson DB, Moslehi JJ, Sharon E. Major Adverse Cardiac Events With Immune Checkpoint Inhibitors: A Pooled Analysis of Trials Sponsored by the National Cancer Institute-Cancer Therapy Evaluation Program. J Clin Oncol. 2022 Jun 4:JCO2200369. doi: 10.1200/JCO.22.00369. Epub ahead of print. PMID: 35658474.
Eventos Adversos Cardiológicos Maiores com Inibidores de Checkpoint Imunológico: Análise combinada de estudos clínicos patrocinada pelo Programa de Avaliação de Terapias de Câncer do National Cancer Institute (NCI).

 

Comentário do avaliador científico:

Este estudo retrospectivo de quase 7.000 pacientes estimou a incidência de ICI-MACEs a partir de sua notificação por ensaios clínicos, chegando a dados condizentes com a literatura prévia. Chama a atenção a frequente coexistência de outros eventos adversos. Miocardite foi o ICI-MACE mais comum e mais letal, frequentemente causada pela combinação anti-PD-1/anti-CTLA-4. Por sua vez, combinações ICIs/terapias-alvo foram associadas com elevada incidência de eventos não-miocardite.

Além da natureza retrospectiva, duas limitações deste estudo são a ausência de grupo controle e a potencial subnotificação de eventos leves. Além disso, por conta do período estudado, é possível que as populações estudadas sejam um pouco distintas das dos estudos mais contemporâneos.

Dúvidas que seguem em aberto: fatores de risco para ICI-MACEs, e o papel do monitoramento cardiológico para diagnóstico precoce. Análise recente do JAVELIN Renal 1011, por exemplo, sugeriu que TnT elevada no baseline estaria associada com maior risco de MACE. Os dados são interessantes e chamam a atenção para os eventos cardíacos, mas por ora não devem mudar a prática clínica ou embasar rastreamento na ausência de suspeição clínica ou de doenças de base.

Referência adicional

1. Rini BI et al. Prospective Cardiovascular Surveillance of Immune Checkpoint Inhibitor-Based Combination Therapy in Patients With Advanced Renal Cell Cancer: Data From the Phase III JAVELIN Renal 101 Trial. J Clin Oncol. 2022 Jun 10;40(17):1929-1938.

 

Avaliador científico:

Dr. Ricardo Dahmer Tiecher
Residência em Oncologia Clínica pelo Instituto do Câncer do Estado de São Paulo (ICESP)
Oncologista Clínico Assistente no Hospital Sírio-Libanês