SBOC REVIEW
Explorando uma nova via na segunda linha de câncer colorretal KRAS mutado
Resumo do Artigo:
Estudo de fase II de braço único realizado em sete centros americanos avaliou onvansertib (inibidor seletivo de polo-like kinase) combinado a FOLFIRI (fluorouracil, leucovorin e irinotecano) e bevacizumabe como segunda linha no câncer colorretal metastático com mutação KRAS.
Os pacientes deveriam ter sido expostos previamente à fluoropirimidina com oxaliplatina por pelo menos seis semanas, sendo este tratamento suspenso por progressão de doença ou por intolerância. Eram excluídos aqueles com mutações de BRAF V600E, com deficiência de enzimas de reparo ou que tivessem sido expostos a mais de uma linha prévia.
Onvansertib foi oferecido por via oral na dose de 15 mg/ m²/dia nos dias 1-5 e 15-19 de cada ciclo de 28 dias, combinado com FOLFIRI e bevacizumabe.
O desfecho primário foi a avaliação pelo investigador da taxa de resposta objetiva (TRO). Os desfechos secundários incluíram taxa de controle de doença, sobrevida livre de progressão, duração de resposta e redução na carga mutacional de KRAS em biópsias líquidas.
Foram incluídos 53 pacientes entre dezembro de 2019 e outubro de 2023. O follow-up mediano foi de 6,4 meses (1,6-30,3 meses). Todos apresentavam mutação KRAS por ctDNA e/ou biópsia tecidual.
Todos os pacientes receberam pelo menos um ciclo de tratamento e foram incluídos na análise. A TRO foi de 26,4% (IC 95% 15,3-40,3). O tempo mediano para alcançar resposta foi de 86 dias. 73,6% dos pacientes tiveram alguma redução em tamanho de lesão alvo e a taxa de controle de doença (incluindo resposta parcial, completa e doença estável) foi de 92,5% (49/53 pacientes). A duração mediana de resposta foi de 11,7 meses (IC 95% 9,4 meses a não atingida) e a SLP mediana de 8,4 meses (IC 95% 6 a 14,8 meses).
Foi realizada avaliação dinâmica de ctDNA, sendo uma redução ⩾90% de ctDNA KRAS mutado após um ciclo já descrita previamente como preditora de benefício clínico. No estudo 20/53 (37,7%), os pacientes tiveram a redução ⩾90% e essa população teve TRO 55% (IC 95% 31,5-76,9%) significativamente maior que aqueles com redução de ctDNA KRAS mutado <90% com TRO de apenas 3,7% (IC 95% 0,1-19%). Também houve relação com maior SLP, sendo 12,6 meses (IC 95% 10 meses a não alcançada) versus 5,8 meses (IC 95% 3,9 a 9,2 meses).
O perfil de eventos adversos é principalmente às custas de fadiga (73,6%), de neutropenia (71,7%), de náuseas (62,3%), de diarreia (52,8%) e de estomatite (45,3%). Dentre os efeitos colaterais de grau 3 mais comuns estavam neutropenia (35,8%), hipertensão (9,4%), náuseas (7,5%) e diarreia (7,5%). Não houve óbitos associados ao tratamento.
Análises post-hoc evidenciaram relação de benefício clínico significativamente maior em pacientes que não haviam sido expostos previamente a bevacizumabe. O estudo foi finalizado precocemente devido aos resultados dessa análise de subgrupo.
Avaliações transcriptômicas adicionais sugeriram que a exposição ao bevacizumabe pode levar a resistência ao bevacizumabe e ao onvansertib. Modelos de tecidos com células de câncer colorretal KRAS-mutado também foram utilizados para avaliar a atividade antitumoral dos agentes em combinação ou isolados. O uso combinado de onvansertib e de bevacizumabe resultou em maior redução de vascularização e de proliferação celular, além de aumento em apoptose comparado ao uso dessas drogas de forma isolada. Foi ainda explorada a via de regulação de hipóxia e a interação com a via do PLK1, sugerindo relação de inibição da via de hipóxia com o uso do onvansertib.
Comentário da avaliadora científica:
Nos últimos 20 anos, o tratamento do câncer colorretal metastático com mutação KRAS teve poucos avanços. Tentativas de terapia-alvo tiveram resultados restritos à população com mutação KRAS G12C.
Este ensaio clínico de fase II de braço único avaliou o onvansertib, inibidor da polo-like quinase 1 (PLK1), que regula o ciclo celular através do controle de entrada e de progressão mitótica. Foi encerrado precocemente, sem atingir o tamanho amostral previsto, limitando uma avaliação acurada de sua eficácia.
A interrupção ocorreu após análise de subgrupo indicar maior benefício em pacientes virgens de bevacizumabe. Avaliações translacionais também foram favoráveis à exposição combinada de bevacizumabe e de onvansertib com redução de mecanismos de resistência.
Isso resultou no desenho de outro estudo de fase II, randomizado, atualmente em recrutamento, que avalia a adição do onvansertib na primeira linha de câncer colorretal metastático associado a bevacizumabe (NCT06106308).
Os dados atuais chamam atenção para o potencial do onvansertib que pode redesenhar os fluxogramas de tratamento do câncer colorretal com mutação de KRAS, a depender dos ensaios em andamento.
Citação: Ahn DH, Ridinger M, Cannon TL, Mendelsohn L, Starr JS, Hubbard JM, et al. Onvansertib in Combination With Chemotherapy and Bevacizumab in Second-Line Treatment of KRAS-Mutant Metastatic Colorectal Cancer: A Single-Arm, Phase II Trial. J Clin Oncol. 2025 Mar;43(7):840-851. doi: 10.1200/JCO-24-01266. Epub 2024 Oct 30. Erratum in: J Clin Oncol. 2025 Jan;43(1):113. doi: 10.1200/JCO-24-02458.
Avaliadora Científica:
Dra. Marina Acevedo Zarzar de Melo
Oncologista Clínica pelo Instituto do Câncer do Estado de São Paulo (USP) – São Pauloi/SP
Oncologista na Oncologia D’Or e no IMIP – Recife/PE
Membro do Comitê de Tumores Gastrointestinais Baixo da SBOC
Instagram: @marinazarzar
Cidade de Atuação: Recife/PE
