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SBOC REVIEW

Exposição e descontinuação do tratamento no estudo PALLAS de Palbociclibe com terapia endócrina adjuvante para Câncer de mama inicial receptor hormonal positivo, HER2 negativo

Resumo do artigo:

A despeito de terapia endócrina adjuvante, até 30% das pacientes com câncer de mama receptor hormonal positivo (RH+), HER2 negativo (HER2-), estadio inicial apresentam recorrência da doença oncológica. Nesse cenário, vários agentes estão sendo avaliados com o objetivo de incremento nos desfechos oncológicos. Um desses agentes, os inibidores de ciclina (CDK 4/6), com comprovado benefício de sobrevida livre de progressão e sobrevida global no cenário de doença metastática, estão sendo avaliados no cenário adjuvante em estudos clínicos como o PALLAS (palbociclibe adjuvante for 2 anos), Penelope-B (palbociclibe adjuvante pós-neoadjuvância por 1 ano), MonarchE (abemaciclibe adjuvante por 2 anos) e NATALEE (ribociclibe adjuvante por 3 anos – estudo em andamento).

O estudo fase III PALLAS, randomizado e desenhado para avaliar o benefício da adição de palbociclibe por 2 anos a terapia endócrina (TE) adjuvante em pacientes com câncer de mama RH+/HER2- estadio II e III, incluiu 5760 mulheres (de setembro de 2015 a novembro de 2018) e teve como desfecho primário sobrevida livre de doença invasiva (SLDi).

Na segunda análise interina com seguimento de 23,7 meses, não houve diferença em SLDi em 3 anos (88,2% no grupo palbociclibe e 88,5% no grupo TE isolada – HR 0,93, 0,76–1,15; p=0,51). Além disso, a análise do desfecho primário alcançou o limite preespecificado de futilidade e o estudo foi encerrado.

A taxa de descontinuação de palbociclibe (antes dos 2 anos programados) foi de 42,7%, sendo que 27,2% dos casos foram por eventos adversos (principalmente neutropenia e fadiga) e o primeiro trimestre foi o período mais crítico de descontinuação. Entre os pacientes que descontinuaram o tratamento por toxicidade, em torno de 38% dos casos ocorreram sem máxima redução de dose (75 mg). A taxa de descontinuação da TE foi semelhante nos dois braços do estudo: 6,9% no grupo palbociclibe + TE e 6,3% no grupo TE isolada. Diante do resultado negativo do estudo clínico e a elevada taxa de descontinuação do tratamento, na atual publicação, os autores apresentam o resultado de uma análise para avaliar o impacto da duração e a intensidade da exposição (< ou > 70%, que foi a intensidade mediana observada) no desfecho primário – SLDi.

As atuais análises não evidenciaram impacto significativo da duração e da intensidade do tratamento em termos de SLDi no estudo PALLAS, tendo como fator limitante o reduzido número de eventos. Adicionalmente, uma análise incluindo somente os pacientes aderentes ao tratamento experimental (ausência de descontinuaçao não definida por protocolo) comparou palbocilibe + TE com TE isolada e não evidenciou benefício da associação de palbociclibe no cenário adjuvante (HR 0,89; IC 95% 0,72 to 1,11). Em uma análise multivariada, os subgrupos de pacientes mais idosos, asiáticos, com estadiamento mais inicial e menor grau histológico foram associados com maior taxa de descontinuação do tratamento.

Em conclusão, a despeito da elevada taxa de descontinuação no estudo PALLAS, as analises atuais não sugerem que o resultado negativo do estudo clínico esteja diretamente associado com a inadequada exposição ao tratamento.

 

Mayer EL, Fesl C, Hlauschek D, et al. Treatment Exposure and Discontinuation in the PALbociclib CoLlaborative Adjuvant Study of Palbociclib with Adjuvant Endocrine Therapy for Hormone Receptor–Positive/Human Epidermal Growth Factor Receptor 2–Negative Early Breast Cancer (PALLAS/AFT-05/ABCSG-42/BIG-14-03). J Clin Oncol Published on January 7, 2022: DOI https://doi.org/10.1200/JCO.21.01918.
Exposição e descontinuação do tratamento no estudo PALLAS de Palbociclibe com terapia endócrina adjuvante para Câncer de mama inicial receptor hormonal positivo, HER2 negativo.

 

Comentário do avaliador científico:

Os resultados dos estudos envolvendo inibidores ciclina no cenário de câncer de mama inicial de alto risco são divergentes para os diferentes inibidores testados.

O estudo MonarchE (com seguimento de 27,1 meses) demonstrou significativo impacto em SLDi e sobrevida livre de doença a distância com associação de abemaciclibe, com resultados mantidos nos desfechos em 3 anos. Os estudos PENELOPE-B (com seguimento de 42,8 meses) e PALLAS (com seguimento de 23,7 meses) não demonstraram benefício da associação de palbociclibe. O estudo NATALEE está avaliando o benefício da associação de ribociclibe e os resultados são esperados para 2025.

Os resultados divergentes dos estudos adjuvantes com inibidores de ciclina levantam algumas hipóteses causais principais:

Primeiro, o estudo MonarchE inclui pacientes de mais alto risco. Entretanto, a subanálise do PALLAS incluindo somente um subgrupo de mais alto risco, N2-3, também não demonstrou benefício de palbociclibe adjuvante.

Segundo, a elevada taxa de descontinuação do tratamento no estudo PALLAS. Todavia, a análise da atual publicação não demonstrou impacto significativo da duração e intensidade do tratamento no resultado do estudo.

Finalmente, temos a hipótese que os inibidores de ciclina não apresentam somente um efeito de classe, mas também possuem diferenças farmacológicas com impactos diferentes em cenários clínicos variados. Portanto, enquanto aguardamos o resultado do estudo NATALEE e, idealmente, um estudo clínico comparativo dos inibidores de ciclina em um mesmo cenário, a terceira hipótese não pode ser excluída.

 

Avaliador científico:

Dr. Leandro Jonata de Carvalho Oliveira
Residência em Oncologia Clínica pelo Hospital Sírio-Libanês
Oncologista Clínico do Grupo Oncoclínicas – SP