SBOC REVIEW
FLOT Versus FLOT/Trastuzumabe/Pertuzumabe como terapia perioperatória no adenocarcinoma gastroesofágico ressecável Her2 positivo: Um estudo fase II randomizado do AIO EGA Study Group
Resumo do artigo:
A hiperexpressão e/ou amplificação do receptor de fator de crescimento epidérmico tipo 2 (HER2) é encontrada em cerca de 15-20% dos adenocarcinomas gastroesofágicos (AGE). O uso de trastuzumabe associado a quimioterapia é padrão na primeira linha de tratamento paliativo do AGE avançado HER2 positivo baseado no estudo fase 3 ToGA.
Neste estudo de fase 2 randomizado open-label (PETRARCA) o uso dos anticorpos anti-HER2 trastuzumabe e pertuzumabe associados à quimioterapia perioperatória com protocolo FLOT, foi avaliado no AGE ressecável HER2 positivo por IHQ ou FISH. Foram incluídos tumores iguais ou maiores a cT2 e/ou linfonodo positivo, virgens de tratamento.
Os pacientes foram randomizados entre os braços de controle com quimioterapia perioperatória com FLOT isolado versus o braço experimental com a mesma quimioterapia associada a trastuzumabe e pertuzumabe. Neste braço, após o término da quimioterapia, a combinação de anticorpos era mantida por 9 ciclos adicionais. Seu objetivo primário era a taxa de resposta patológica completa (RpC) tendo como objetivos secundários a taxa de ressecabilidade, cirurgia com margens livres (cirurgia R0), sobrevida livre de doença (SLD), sobrevida global (SG) e morbimortalidade cirúrgica.
No estudo inicial foi planejada uma amostra de 100 pacientes e a utilização da SLD como objetivo necessário a ser alcançado para seguir para um estudo de fase 3. Contudo, durante o recrutamento os dados do estudo JACOB foram apresentados mostrando resultados negativos da combinação anti-HER2 com quimioterapia no cenário paliativo o que levou ao encerramento precoce, tendo incluído apenas 81 pacientes. Desses, 41 pacientes foram randomizados para o braço controle e 40 para o braço experimental.
As características dos pacientes foram bem balanceadas, com 20% tendo 70 anos ou mais. Dois terços dos pacientes apresentavam tumores de junção esofagogástrica com predomínio de doença localmente avançada - a maior parte cT3 e doença nodal positiva. A maioria completou o tratamento neoadjuvante em ambos os braços (90%) e o início da quimioterapia adjuvante também foi semelhante entre os grupos (63%). Notou-se, entretanto, maior quantidade de redução de doses (70% vs 44%) e atrasos (78% vs 68%) no braço experimental.
Nos 2 braços, todos os pacientes que terminaram a neoadjuvância procederam com a cirurgia obtendo excelente taxa de cirurgia R0 em aproximadamente 90% dos casos. O tempo de internação também foi igual entre os protocolos (15 dias), bem como a morbidade cirúrgica de aproximadamente 42%. A mortalidade cirúrgica em 60 dias foi de 2% para o braço controle e 3% para o experimental.
Quanto ao objetivo primário do estudo, o grupo experimental demonstrou maior taxa de resposta patológica completa: 35% (IC 95% 20-50), versus 12% (IC 95% 2-22), p=0,019 no grupo controle. A quantidade de tumor menor ou igual a T1 e linfonodos negativos também favoreceu o braço experimental (43 vs 27% e 68 vs 39%, respectivamente). Não houve diferenças significativas em SLD e SG até a publicação.
A avaliação do perfil de segurança observou um aumento de diarreia e leucopenia, em especial graus 3 e 4, no braço experimental (41% vs 5% e 23% vs 13%, respectivamente). Também foi notado maior perda ponderal graus 1 e 2 no braço da intervenção (38% vs 10%).
Por fim, embora o estudo tenha sido interrompido precocemente o uso do duplo bloqueio anti-HER2 se mostrou promissor quando combinado a quimioterapia no AGE ressecável.
Hofheinz RD, Merx K, Haag GM, et al. FLOT Versus FLOT/Trastuzumab/Pertuzumab Perioperative Therapy of Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Resectable Esophagogastric Adenocarcinoma: A Randomized Phase II Trial of the AIO EGA Study Group. J Clin Oncol. 2022 Nov 10;40(32):3750-3761. doi: 10.1200/JCO.22.00380. Epub 2022 Jun 16. PMID: 35709415.
FLOT Versus FLOT/Trastuzumabe/Pertuzumabe como terapia perioperatória no adenocarcinoma gastroesofágico ressecável Her2 positivo: Um estudo fase II randomizado do AIO EGA Study Group.
Comentário do avaliador científico:
O tratamento quimioterápico perioperatório FLOT é considerado padrão no ocidente para o AGE localizado. O estudo apresentado tenta otimizar o resultado no subgrupo HER2 positivo.
Quanto ao desfecho primário a RpC do braço controle FLOT foi de 12%, semelhante ao estudo pivotal, enquanto o braço experimental atingiu impressionantes 35%. Apesar da combinação de anticorpos anti-HER2 com quimioterapia contribuir para o aumento de eventos adversos, especialmente, diarreia e leucopenia, a toxicidade foi manejável, uma vez que não comprometeu a aderência ao tratamento entre os braços. Também não houve aumento da morbimortalidade cirúrgica.
Esses dados merecem ser interpretados à luz do estudo fase 3 JACOB. Há dados pré-clínicos em câncer de mama que sugerem maior sinergismo da terapia anti-HER2 quando combinada com taxanos, o que explicaria os melhores resultados com FLOT comparado ao uso de cisplatina e fluoropirimidinas do estudo JACOB.
Ao se considerar que em AGE localizado a RpC é um surrogate endpoint aceitável para SLD, o estudo referido se mostrou promissor, embora não seja mais planejado um estudo fase 3 confirmatório. Apesar disso, o estudo INNOVATION está em andamento e pretende avaliar também a terapia anti-HER2 no AGE localizado, o que pode ajudar na interpretação dos dados.
Avaliador científico:
Dr. João Paulo Fogacci de Farias
Residência Médica em Oncologia Clínica pelo Instituto Nacional de Câncer (INCA)
Oncologista Clínico dedicado a tumores gastrointestinais – Oncoclínicas – RJ
