SBOC REVIEW

Resumo do artigo:

Os tumores germinativos formam um grupo heterogêneo de neoplasias. Apesar de uma incidência em elevação mundialmente, a mortalidade reduziu significativamente após a instituição dos tratamentos sistêmicos baseados em cisplatina, a qual permanece o pilar do tratamento da maioria dos tumores germinativos malignos masculinos avançados.

Entretanto, a resistência à cisplatina pode ocorrer em uma pequena porcentagem de pacientes, trazendo dificuldade de tratamento e menores chances de cura nesses subgrupos. Classicamente, os não-seminomas, os tumores primários de mediastino e tumores com mutações em TP53 têm uma maior probabilidade de resistência à cisplatina.

A classificação de IGCCCG ainda é a mais utilizada para classificar os pacientes com tumores avançados, porém há diferenças significativas de resposta mesmo entre os tumores considerados de prognóstico desfavorável, o que infere a necessidade de desenvolvimento de novos biomarcadores para selecionar os tratamentos. Neste contexto, este estudo avaliou um biomarcador específico, o ganho da posição 25.3 do braço curto do cromossomo 3 (3p25.3) e sua associação com resistência à cisplatina.

Análises moleculares foram realizadas em linhagens celulares de tumores germinativos masculinos sensíveis e resistentes à cisplatina. O sequenciamento completo do genoma (whole-genome sequencing) identificou um aumento do número de cópias no 3p25.3 em todas as linhagens resistentes, quando comparadas com as linhagens sensíveis. Esta alteração também foi avaliada em amostras teciduais não selecionadas, nas quais estava presente em apenas 6,8% dos tumores primários não previamente tratados. Em contrapartida, o ganho 3p25.3 foi constatado em 29% das amostras de tecido metastático ou resistentes à cisplatina, demonstrando que provavelmente esta alteração ocorre como mecanismo de resistência adquirida, em detrimento de resistência intrínseca. Para confirmar esta hipótese, bancos de dados públicos (coortes do TCGA e do MSKCC) também foram consultados. Os achados destas coortes confirmaram que esta alteração é mais frequente em tumores metastáticos e/ou resistentes à cisplatina do que em tumores primários sem tratamento sistêmico prévio. Além disso, a análise das coortes do MSKCC demonstrou que a associação do ganho de 3p25.3 com resistência à cisplatina ocorre principalmente nos tumores germinativos não seminoma, e está associado a pior sobrevida livre de progressão e sobrevida global.

O ganho de 3p25.3 foi associado à presença da histologia de tumores do seio endodérmico, e também foi encontrado mais frequentemente em tumores mediastinais. Entretanto, esta alteração não ocorre de forma exclusiva neste tipo de histologia ou neste sítio de tumor primário, e pode ser um marcador de mau prognóstico nos outros tipos de não seminoma.

Outras alterações, como em TP53 e em MDM2, foram associadas a resistência à cisplatina, e sua co-ocorrência com o ganho 3p25.3 conferiu pior prognóstico aos pacientes. Além disso, uma análise multivariada por regressão de Cox demonstrou que a presença do ganho de 3p25.3 foi um preditor forte de pior sobrevida livre de progressão, independente do risco IGCCCG, o que pode indicar que esta alteração pode conferir um risco adicional aos pacientes portadores.

Dennis M. Timmerman et al. Chromosome 3p25.3 Gain Is Associated With Cisplatin Resistance and Is an Independent Predictor of Poor Outcome in Male Malignant Germ Cell Tumors. J Clin Oncol April, 2022. DOI: 10.1200/JCO.21.02809 Journal of Clinical Oncology.
Ganho em 3p25.3 é associado com resistência à cisplatina e é um preditor independente de piores desfechos em tumores germinativos malignos masculinos.

Comentário da avaliadora científica:

A resistência à cisplatina permanece um desafio no tratamento dos tumores germinativos, devido ao seu prognóstico reservado. Entender seus mecanismos é fundamental para desenvolver novos biomarcadores, tratamentos específicos para a doença refratária e, futuramente, desenvolver formas de evitar que esta resistência ocorra.

Entretanto, há um baixo número de pacientes que apresentem material tecidual disponível da doença metastática refratária para análise, o que dificulta o desenvolvimento de pesquisas neste sentido. Por este motivo, este estudo usou linhagens celulares para inicialmente identificar um possível biomarcador de resistência – e encontrou o ganho 3p25.3. A confirmação de que esta alteração está presente nos tecidos, e que não se trata apenas de um fenômeno in-vitro, ocorreu após sequenciamento de amostras teciduais. Esta análise também demonstrou que este parece ser um mecanismo de resistência adquirida.

A avaliação de coortes publicamente disponíveis (TCGA e MSKCC) confirmaram que esta alteração confere um pior prognóstico aos pacientes com tumores germinativos, especialmente não-seminoma.

O ganho de 3p25.3 parece ser um biomarcador prognóstico promissor. Em tumores de células germinativas malignos masculinos, o risco clínico IGCCCG é o principal definidor da escolha do tratamento, o que frequentemente leva a respostas heterogêneas. Portanto, identificar um grupo de alto risco genômico e, potencialmente, guiar a escolha de tratamento por este risco parece ser uma estratégia interessante. No entanto, são necessários mais estudos para identificar o real papel do ganho 3p25.3, incluindo o mecanismo pelo qual ele causa a resistência à cisplatina, e de outros biomarcadores, objetivando o desenvolvimento de novos tratamentos para esse subgrupo de pacientes.

Avaliadora científica:

Dra. Aline Bobato Lara Gongora
Residência em Oncologia Clínica pelo Hospital Sírio-Libanês de São Paulo
Oncologista Clínica – CMG/UOPECCAN – Cascavel/PR
Doutoranda em Ciências da Saúde – Hospital Sírio-Libanês
Membro do LACOG-GU